EMT: A Chave para a Metástase
A Transição: Epitelial → Mesenquimal
Mudanças Moleculares na EMT: ``` PERDAS (Fenotipo Epitelial): E-Caderina (CDH1): Junções Aderentes ↓ Citoceratinas: Filamentos Intermediários Epiteliais Claudinas, Ocludinas: Tight Junctions ↓ Polarity Complexes (CRB, PAR, SCRIB)
GANHOS (Fenotipo Mesenquimal): N-Caderina (CDH2): Mais Móvel, Menos Adesiva Vimentina (VIM): Filamento Intermediário Mesenquimal Fibronectina (FN1): Suporte à Migração α-SMA: Stress Fibers, Força Contrátil MMPs (1/2/3/9/13): Degradam ECM para Invadir ```
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TFs da EMT: Os Repressores da E-Caderina
SNAI1 (Snail): Liga E-Boxes no Promotor CDH1 → Recruta HDAC+PRC2 → Silencia
SNAI2 (Slug): Similar, Mais Expresso em Mama
TWIST1/2 (bHLH): Liga E-Boxes → Reprime CDH1 + Induz N-Cad/Vim
ZEB1/2: Liga E-Boxes em CDH1 + Reprime miR-200 (miR-200 Normalmente Degrada ZEB1 mRNA)
Loop ZEB/miR-200 (Toggle Switch Bistável): ``` ZEB1 → Reprime miR-200 miR-200 → Degrada ZEB1 mRNA = Loop Duplo-Negativo = Switch Brusco Entre Estados EMT/Epithelial ```
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Indutores de EMT
``` TGF-β (Principal): SMAD2/3+SMAD4 → SNAI1/2 + ZEB1 + TWIST + Non-SMAD: AKT+PI3K → Fosforila/Estabiliza SNAI1
Hipóxia: HIF-1α → Diretamente Ativa SNAI1, TWIST, ZEB1
Wnt: β-Catenina → SNAI2
EGF/EGFR: MAPK → SNAI1
NF-κB: → TWIST, SNAI1 (via IL-6, TNF)
IL-6: JAK/STAT3 → TWIST, SNAI1 ```
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A Cascata Metastática
```
- EMT (Parcial ou Completo) → Migração + Invasão
- Intravasação (MMPs + Células Pericíticas)
- CTC (Resistência a Anoikis = Morte por Perda de ECM)
[EMT Protege Anoikis via Src/PI3K/AKT → BAD Inativo]
- Extravasação no Órgão-Alvo
- MET (Reverter ao Epitelial) → Colonização + Proliferação
- Dormência ou Crescimento → Metástase Clínica
```
Paradoxo: EMT = Migrante (Não Prolifera); MET = Prolifera (Não Migra). Metástase requer AMBAS as fases!
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EMT Parcial e Células-Tronco Tumorais
Estado Híbrido E/M (Mais Perigoso):
- Combina Migração (Mesenquimal) + Proliferação (Epitelial)
- Marcadores: CD44+/CD24- (Mama), ALDH1+, EpCAM+/CD44+
- Resistência a Quimioterapia (G0, ABC Transporters, Anti-Apoptose)
- Alto Potencial de Iniciação Tumoral (Tumor Initiation)
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Referências
- Thiery JP, et al. "Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease." *Cell.* 2009;139(5):871–890.
- Nieto MA, et al. "EMT: 2016." *Cell.* 2016;166(1):21–45.
- Yang J, et al. "Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2020;21(6):341–352.
- Batlle E, Clevers H. "Cancer stem cells revisited." *Nat Med.* 2017;23(10):1124–1134.
- Ye X, et al. "Distinct EMT programs control normal mammary stem cells and tumour-initiating cells." *Nature.* 2015;525(7568):256–260.
- Lamouille S, Xu J, Derynck R. "Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2014;15(3):178–196.