## Fisiopatologia e Diagnóstico Diferencial DII
``` DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS (DII = IBD!): EPIDEMIOLOGIA: 3 Milhões EUA; 350.000 Brasil! Incidência ↑Em Países Desenvolvidos E Em Desenvolvimento! "WESTERNIZATION THEORY": Urbanização + Dieta Ocidental + ↓Fibra + ↑Ultraprocessados → ↑Risco DII!
FISIOPATOLOGIA DII (COMPLEXA!): GENÉTICA (NOD2 + ATG16L1 + IL23R! = > 200 Loci Identificados!): NOD2 (= CARD15!): Receptor Intracelular Para Muramil Dipeptídeo (MDP = Bacterial Wall!) Mutação NOD2 (R702W, G908R, 3020insC) = ↑Risco CROHN 3-20×! (20-25% Crohn!) → ↓Resposta Bacteriana → ↑Penetração Luminal! ATG16L1: Autophagy Gene → ↓Autofagia → ↑Infecção Bacteriana Intracelular! IL23R: Variante Protetora G149R = ↓IL-23 Sinalização = Proteção! MICROBIOMA (= DYSBIOSIS!): SAUDÁVEL: Bacteroidetes + Firmicutes (Butirato = Anti-Inflamatório!) DII: ↓Firmicutes (↓FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII!) + ↑Proteobacteria + ↑E.coli AIEC! FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII ↓ = Biomarcador DII (Correlaciona Atividade DC!) BARREIRA INTESTINAL (= IMUNIDADE INATA!): Muco + Tight Junctions (Claudina, Ocludina, ZO-1!) + Células Caliciformes + Peptídeos Antimicrobianos! DII: ↓MUCINA MUC2 + ↓TJ = ↑PERMEABILIDADE! = "Leaky Gut" = Antígenos Entram! IMUNIDADE ADAPTATIVA: CROHN: Th1 (IL-12 → IFN-γ!) + Th17 (IL-23 → IL-17A!) = INFLAMAÇÃO TRANSMURAL! RCU: Th2 (IL-5 + IL-13 → IgE! + Mastócito!) + NLRP3 Inflamasoma!
DOENÇA DE CROHN (DC!): ANATOMIA: QUALQUER PARTE TGI (BOCA A ÂNUS!) — Mais Freq: ÍLEO TERMINAL + CÓLON DIREITO! PADRÃO: TRANSMURAL (= Todas Camadas!) + SEGMENTAR (= "SKIP LESIONS" = Áreas Normais Entre Inflamadas!) HISTOLOGIA: GRANULOMA NÃO-CASEOSO (= PATOGNOMÔNICO! 60-70%!) + Infiltrado Transmural! COMPLICAÇÕES: ESTENOSE (= Fibrose Transmural → OBSTRUÇÃO INTESTINAL!) = Dor Pós-Prandial + Distensão! FÍSTULA (= Transmural → Perfura → AO LADO = Enteroentérica, Enterovaginal, Enterovesical, Perianal!) ABSCESSO Intra-Abdominal! MANIFESTAÇÕES PERIANAIS: Fissuras, Fístulas Perianais, Abscessos = 25%! (DC Exclusivo!) ENDOSCOPIA DC: ÚLCERAS AFTÓIDES (= Precoce = Puntiforme!) ÚLCERAS LONGITUDINAIS + TRANSVERSAIS = "COBBLESTONE MUCOSA" (= Aparência Paralelepípedo!) SKIP LESIONS (= Mucosa Normal Entre Lesões!) ESTENOSE + FÍSTULA (= Endoscopia + TC Enterografia!) EXAMES LABORATÓRIO: PCR ↑! Albumina ↓! Anemia (Defic. Ferro OU B12/Folato!)! FECAL CALPROTECTINA > 200!
RETOCOLITE ULCERATIVA (RCU!): ANATOMIA: RETO (= SEMPRE! = 100%!) → Cólon CONTÍGUO Proximal (= Sem Skip!)! Proctite = Reto Apenas! Proctossigmoidite; Colite Esquerda; Pancolite (= Cólon Inteiro!) PADRÃO: MUCOSA + SUBMUCOSA (= Superficial! ≠ Crohn Transmural!) HISTOLOGIA: ABSCESSOS DE CRIPTAS! + Criptite! + ↓Células Caliciformes! + SEM GRANULOMA! COMPLICAÇÕES: MEGACÓLON TÓXICO (= TC Cólon Transverso > 6cm! = EMERGÊNCIA! = Corticoide IV!) HEMORRAGIA DIGESTIVA BAIXA Maciça! CÂNCER COLORRETAL (CCR): RCU > 8-10A = ↑RISCO! Pancolite = 30× Risco Normal! ENDOSCOPIA RCU: ERITEMA + GRANULARIDADE + EXSUDATO + ÚLCERAS CONTÍGUAS! PSEUDOPÓLIPOS (= Mucosa Normal Entre Úlceras = Aparência Pólipo = Benigno = RCU Crônica!) HAUSTRAS APAGADAS ("Tubo De Chumbo" = Cólon Encurtado Crônico!)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DC vs RCU: LOCALIZAÇÃO: DC = Qualquer (Íleo Freq!); RCU = Reto-Cólon! DISTRIBUIÇÃO: DC = Segmentar (Skip!); RCU = Contíguo! PROFUNDIDADE: DC = Transmural; RCU = Mucosa/Submucosa! HISTOLOGIA: DC = Granuloma!; RCU = Abscessos Criptas (SEM GRANULOMA!) FÍSTULA: DC = Sim!; RCU = Não! ANTI-SACCHAROMYCES (ASCA): Positivo DC! (Marcador Sorológico!) ANTI-ANCA (pANCA): Positivo RCU! COLITE INDETERMINADA: 10% = Não Diferencia = Tratar Como RCU (Menos Agressivo!) ```
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## Tratamento da DII
``` TRATAMENTO DC (ESCADA TERAPÊUTICA!): LEVE: BUDESONIDA (= Corticoide Tópico VO = Efeito Sistêmico Mínimo!) 9mg/dia × 8W = DC Íleo/Cólon Direito! MODERADO: PREDNISONA 40-60mg/dia (INDUÇÃO! ≤ 8-12 SEMANAS = NÃO MANUTENÇÃO!) IMUNOSSUPRESSORES CONVENCIONAIS (= Poupador Corticoide Manutenção!): AZATIOPRINA (AZA 2-2.5mg/kg/dia OU 6-MERCAPTOPURINA 1.5mg/kg)! METOTREXATO (25mg/Sem SC = Preferível AZA Se Artrite Assoc.!) BIOLOGICOS DC: ANTI-TNF (= 1ª LINHA BIOLÓGICO!): INFLIXIMABE (5mg/kg IV W0,2,6 → Q8W!): ACCENT I 2002: ↑Remissão 57% vs 17%! + Fecha Fístulas! ADALIMUMABE (160/80/40 SC Q2W!): CLASSIC II: Manutenção Remissão 36% vs 12%! VEDOLIZUMABE (ENTYVIO = Anti-α4β7 Integrina!): SELETIVO INTESTINAL! (= Não Bloqueia MBL Trânsito = Sem ↑Infecções SNC!) Anti-α4β7: Bloqueia Linfócitos Entrarem Mucosa Intestinal (Via MAdCAM-1!) = GUT-SELECTIVE! GEMINI-1 (RCU) + GEMINI-2 (DC): ↑Remissão vs Placebo! DC: 39% vs 22%! (52W) USTEKINUMABE (STELARA = Anti-p40 = Bloqueia IL-12 + IL-23!): CDDB IM 2013: Dose IV Única Indução → 39% vs 24% Placebo Resposta 6W! UNIFI 2019 (RCU): Remissão 13.8% vs 5.3%! (52W) RISANQUIZUMABE (SKYRIZI = Anti-IL23 p19!): ADVANCE + MOTIVATE (DC): Remissão 45% vs 25%! Muito Recente! CIRURGIA DC: ESTENOSE: Estricturoplastia (Conserva Intestino!) OU Ressecção Segmentar! FÍSTULA PERIANAL: Sedenho + Infliximabe (FI 2003 NEJM = 55% Fechamento!) 50% CIRURGIA EM 10A! = Preservar Intestino (Síndrome Intestino Curto!)
TRATAMENTO RCU (ESCADA!): AMINOSSALICILATOS (1ª LINHA LEVE-MODERADO = MESALAZINA!): MESALAZINA (5-ASA = 2-4.8g/dia VO!): ↓Inflamação PG + ↓NF-κB! Formulações: Pentasa/Asacol/Lialda! SUPOSITÓRIO MESALAZINA 1g (= Proctite!); ENEMA (= Proctossigmoidite!) MANUTENÇÃO: Mesalazina CONTÍNUA (= ↓Recidiva + ↓CCR!) = Nunca Parar! CORTICOIDE (MODERADO-GRAVE!): PREDNISONA 40-60mg/dia OU METILPREDNISOLONA IV (= Hospitalização!) = INDUÇÃO! DEPENDÊNCIA CORTICOIDE = USAR IMUNOSSUPRESSOR! BIOLOGICOS RCU: INFLIXIMABE (ACT 1/2!); ADALIMUMABE (ULTRA!); GOLIMUMABE (PURSUIT!) VEDOLIZUMABE (GEMINI-1!): ↑Remissão 47% vs 26%! Preferível p/ Infecções Recorrentes/Doenças Comorb! USTEKINUMABE (UNIFI!) TOFACITINIBE (XELJANZ = JAK1/2/3 VO!): OCTAVE SUSTAIN 2017: Remissão 34% vs 11%! (52W Manutenção) ORAL! = Vantagem Se Bioterapia Prévia Falhou! Mas Risco Trombose VTE + ↑Herpes Zoster! OZANIMODE (ZEPOSIA = Modulador S1PR = ↓Linfócitos Circulantes!): TOUCHSTONE 2 Trial RCU! FILGOTINIBE (JAK1 Seletivo = SELECTION Ensaio RCU!) COLITE GRAVE/REFRATÁRIA (= INTERNAÇÃO!): IV CORTICOIDE METILPREDNISOLONA 60mg/dia × 5D! SE REFRATÁRIO: INFLIXIMABE (IVF "Rescue"!) OU CICLOSPORINA IV (2-4mg/kg!) → Cirurgia! MEGACÓLON TÓXICO: NPO + TNG + HEPARINA TVP Profilaxia + ATB + Corticoide IV! CIRURGIA SE NÃO MELHORA 24-72H (COLECTOMIA URGÊNCIA!) CIRURGIA RCU: PROCTOCOLECTOMIA TOTAL (= CURATIVA! = Retira TODO Cólon + Reto!) J-POUCH (IPAA = Ileal Pouch-Anal Anastomosis!): Ileal Reservatório Reto Artificial = QV SATISFATÓRIA! INDICAÇÃO CIRURGIA RCU: Falha Médica + Displasia / CCR + Crise Fulminante! VIGILÂNCIA CCR: RCU PANCOLITE > 8-10A: COLONOSCOPIA + BIOPSIA CADA 1-2A! (4 Biopsias A Cada 10cm + Lesões Suspeitas!) ```
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## Referências
1. Hanauer SB, et al. "Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial." *Lancet.* 2002;359(9317):1541–1549. 2. Feagan BG, et al. "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease (GEMINI 2)." *N Engl J Med.* 2013;369(8):711–721. 3. Sands BE, et al. "Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (UNIFI)." *N Engl J Med.* 2019;381(13):1201–1214. 4. Sandborn WJ, et al. "Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (OCTAVE)." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1723–1736. 5. Rutgeerts P, et al. "Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ACT 1 and 2)." *N Engl J Med.* 2005;353(23):2462–2476.