Cortisol: O Hormônio do Estresse
O Eixo HPA
CRH → ACTH → Cortisol: ``` Hipotálamo (Núcleo Paraventricular): Estresse/Circadiano → Libera CRH (41aa)
Pituitária Anterior (Corticotrofos): CRH → CRHR1 (Gs) → cAMP → PKA → POMC Transcrito/Processado POMC → PC1 Processa → ACTH (39aa) + β-LPH ACTH → Circulação → Córtex Adrenal
Zona Fasciculada do Córtex Adrenal: ACTH → MC2R (Gs, Expresso Seletivamente no Córtex Adrenal) → cAMP → PKA PKA → StAR ↑ + CYP11A1 ↑ + CYP17A1 ↑ + CYP21A2 ↑ + CYP11B1 ↑ → Cortisol Cortisol → Feedback Negativo em Hipotálamo (−CRH) + Pituitária (−ACTH) ```
Ritmo Circadiano:
- Pico: 6-9h da Manhã (Acordar + Cortisol = "Alerta")
- Nadir: Meia-Noite a 2h
- Suprimido por: ACTH Baixo, Dexametasona, Sono Profundo
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Esteroidogênese do Cortisol
Cascata de Enzimas do CYP450: ``` Colesterol (LDL/Lipídeo Intracelular) ↓ StAR (Passo Agudo/Limitante: Move Colesterol MOM→MIM) CYP11A1 (P450scc, Mitocondrial) → Pregnenolona + Isocaproaldeído ↓ 3β-HSD2 (RE e Mitocôndria) Progesterona ↓ CYP17A1 (17α-Hidroxilase, RE) 17-Hidroxiprogesterona (17-OH-P4) ↓ CYP21A2 (21β-Hidroxilase, RE) [Mais Mutado em CAH] 11-Deoxicortisol ↓ CYP11B1 (11β-Hidroxilase, Mitocôndria, Zona Fasciculada) CORTISOL ```
Hiperplasia Adrenal Congênita (CAH):
- CYP21A2 Deficiência (95% dos casos): 17-OH-P4 Acumula → Desviado para Via de Androgênios (DHEA, Androstenediona, Testosterona) → Virilização em Meninas (Genitália Ambígua) + Crise Adrenal Neonatal
- Triagem Neonatal: 17-OH-Progesterona Elevada no Spot de Sangue
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O Receptor de Glucocorticoide (GR/NR3C1)
Estrutura e Ativação: ``` Estado Basal: GR-LBD (Ligand Binding Domain) + HSP90 (×2) + HSP70 + p23 + FKBP51 = Complexo no Citossol
Cortisol:
- Cortisol (Lipofílico) → Atravessa Membrana Celular → Liga GR-LBD
- Mudança Conformacional → HSP90 + FKBP51 saem; FKBP52 (PPIase) Entra
- FKBP52 + Importina β → GR Nuclear (NLS Exposto)
- GR Homodimeriza (no Núcleo) → Liga GRE (Palindrome: AGAACA nnn TGTTCT)
- Recruta Co-ativadores (SRC-1/SRC-3, CBP/p300, pCAF) → Ativação de Genes
```
Mecanismos de Transrepressão (Ação Anti-inflamatória):
- GR Monômero + NF-κB p65 → "Tethering": GR-p65 Fisicamente Interage → GR Inibe NF-κB sem Ligar DNA
- Induz: IκBα (Inibe NF-κB) + MKP-1 (Fosfatase que Inativa JNK/p38) + GILZ (Inibe AP-1/NF-κB) + Anexina A1 (Inibe PLA₂)
- Reprime: COX-2, iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1
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Síndrome de Cushing
Manifestações Clínicas (Excesso de Cortisol):
- Adiposidade Central: Cortisol Ativa Lipogênese no Adiposo Visceral + Lipolise Periférica
- Corcova de Búfalo (Buffalo Hump): Redistribuição Gordurosa Dorso-Cervical
- Estrias Violáceas: Cortisol Catabólico → Reduz Síntese Colágeno → Pele Fina
- Hipertensão (Ativa MR + Potencia Angiotensina II)
- Miopatia Proximal: Catabolismo Proteico Muscular
- Osteoporose (Inibe OB + Reduz Absorção Intestinal de Ca²⁺ + Reduz Vitamina D)
- DM2/IGT (Gliconeogênese ↑ + Resistência à Insulina Periférica)
Diagnóstico:
- Cortisol Urinário Livre 24h > 4× Normal
- Cortisol Salivar Noturno > 0,13µg/dL
- Teste DST 1mg (Dexametasona Noturno): Se Cortisol AM > 1,8µg/dL = Falha de Supressão = Suspeito
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Doença de Addison
Insuficiência Adrenal Primária:
- Causa Mais Comum: Auto-imune (Anti-21-Hidroxilase + Anti-StAR Abs = Anticorpos)
- Destruição do Córtex Adrenal: Sem Cortisol + Sem Aldosterona + Sem DHEA
Manifestações:
- Hiperpigmentação: ACTH↑↑ (Falta de Feedback) → α-MSH ↑ (de POMC) → MC1R na Pele → Melanina
- Hiponatremia + Hipercalemia (Sem Aldosterona = Sem Retenção de Na⁺ e Excreção de K⁺)
- Hipotensão Ortostática, Fadiga Extrema, Anorexia
- Hipoglicemia (Cortisol é essencial para Gliconeogênese + Proteção à Hipoglicemia)
Crise Adrenal (Emergência Médica):
- Gatilho: Infecção/Cirurgia/Trauma em Paciente com Addison ou Retirada Abrupta de GC
- Tratamento: Hidrocortisona 100mg IV Bolus → 100mg q8h + Soro Fisiológico + Glicose IV
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Referências
- Chrousos GP. "Stress and disorders of the stress system." *Nat Rev Endocrinol.* 2009;5(7):374–381.
- Bamberger CM, et al. "The glucocorticoid receptor and its role in the molecular basis of glucocorticoid action." *J Clin Endocrinol Metab.* 1996;81(7):2554–2560.
- Stratakis CA. "Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias." *Endocr Dev.* 2008;13:117–132.
- Arlt W, Allolio B. "Adrenal insufficiency." *Lancet.* 2003;361(9372):1881–1893.
- Speiser PW, White PC. "Congenital adrenal hyperplasia." *N Engl J Med.* 2003;349(8):776–788.
- Revollo JR, Cidlowski JA. "Mechanisms generating diversity in glucocorticoid receptor signaling." *Ann N Y Acad Sci.* 2009;1179:167–178.