Cortisol: O Hormônio do Estresse
O Glicocorticoide Principal
Cortisol (Hidrocortisona):
- Hormônio esteroide (derivado do colesterol)
- Produzido pela zona fasciculada do córtex adrenal
- Classe: Glicocorticoide (nomeado pelo efeito na glicose)
- Circula: 90% ligado a CBG (Corticosteroid-Binding Globulin, transcortina) e albumina; 10% livre (forma ativa)
Síntese de Cortisol (na zona fasciculada): ``` Colesterol ↓ StAR (transporte para mitocôndria) + CYP11A1 (lado-cadeia clivagem) Pregnenolona ↓ HSD3B2 Progesterona ↓ CYP17A1 (17α-hidroxilase) 17α-Hidroxiprogesterona ↓ CYP21A2 (21-hidroxilase) 11-Desoxicortisol ↓ CYP11B1 (11β-hidroxilase, mitocondrial) CORTISOL ```
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC):
- Defeito mais comum: CYP21A2 (21-hidroxilase) → não produz cortisol nem aldosterona → ACTH alto → mais androgênios → virilização em meninas + crise de sal em recém-nascidos
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O Eixo HPA
Hipotálamo → Hipófise → Adrenal
Cascata Hormonal: ``` Estressores (agudos: predador/acidente; crônicos: trabalho, inflamação) ↓ Hipotálamo: Núcleo Paraventricular (PVN) → CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) [e Vasopressina (AVP) = efeito aditivo com CRH] ↓ (via sangue portal hipofisário) Hipófise Anterior: Células corticotrofas → CRH-R1 → PKA → POMC transcrito POMC (Pro-Opiomelanocortin) → processado → ACTH + β-Endorfina + α-MSH ACTH secretado ↓ (via circulação sistêmica) Córtex Adrenal (zona fasciculada): ACTH → MC2R (Receptor de ACTH) → AMPc → PKA → StAR (mais colesterol para mitocôndria) → Mais síntese de Cortisol
Feedback Negativo: Cortisol → GR no hipotálamo (menos CRH) e hipófise (menos ACTH) ```
POMC e MSH:
- POMC = precursor que é clivado por proteases específicas
- Na hipófise: POMC → ACTH
- No hipotálamo: POMC → α-MSH (via MC4R → regulação de apetite/peso)
- Na pele: α-MSH → MC1R → melanogênese
Por que Addison causa hiperpigmentação:
- Sem cortisol → ACTH não é frenado → ACTH muito alto
- ACTH tem homologia com MSH → ativa MC1R na pele → mais melanina
- Hiperpigmentação em dobras, cicatrizes, gengivas = sinal de Addison
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Ritmo Circadiano do Cortisol
O Despertar e o Nadir
Cortisol Awakening Response (CAR):
- Cortisol: Nadir às 2-4h da manhã (menor valor)
- Acordar → pico às 6-8h da manhã (~30-45min após acordar) → o pico é ANTECIPADO pelo SCN horas antes
- Pico matinal: Mobiliza energia para o dia (gliconeogênese, lipólise)
- Declínio ao longo do dia
- Perturbação do CAR: Estresse crônico → CAR embotado; burnout → CAR muito baixo; PTSD → CAR alterado
Regulação pelo Relógio Circadiano:
- Núcleo Supraquiasmático (SCN) → regulação de CRH pulsátil ao longo do 24h
- Turno noturno e jet lag perturbam o ritmo de cortisol → implicações metabólicas (mais risco de obesidade, DM2)
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Receptor de Glicocorticoide (GR)
Como o Cortisol Age nas Células
GR (Glucocorticoid Receptor = NR3C1):
- Receptor nuclear intracelular; citossol em repouso (ligado ao complexo Hsp90-Hsp70-FKBP51)
- Cortisol entra na célula (lipofílico) → liga GR → Hsp90 dissocia → GR-Cortisol transloca para núcleo
Mecanismos de Ação Genômica:
- Transativação (via GRE): GR-cortisol homodímero liga GRE → ativa genes:
- PEPCK, G6Pase → gliconeogênese hepática (eleva glicemia) - Lipase sensível a hormônio (HSL) → lipólise - Leucocina-11 e outros anti-inflamatórios
- Transrepressão (sem GRE): GR monomérico interfere com NF-κB e AP-1 → suprime:
- IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2 (anti-inflamatório clínico dos corticosteróides) - Macrófagos e linfócitos T
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Síndrome de Cushing
Excesso Crônico de Cortisol
Síndrome de Cushing — Causas:
- Iatrogênica (mais comum): Uso crônico de glicocorticóides (prednisona, dexametasona)
- Doença de Cushing (hipofisário): Adenoma hipofisário secretor de ACTH → ACTH alto → mais cortisol
- Tumor adrenal secretor de cortisol (ACTH independente → ACTH baixo)
- Síndrome de ACTH ectópico: Tumor (pulmão de células pequenas) secreta ACTH
Manifestações Clínicas:
- Obesidade centrípeta: Acúmulo de gordura em face (moon face), pescoço (corcova de búfalo), abdome
- Extremidades finas (catabolismo proteico no músculo)
- Pele fina, equimoses fáceis, estrias roxas (colágeno fraco)
- Fraqueza proximal (miopatia)
- Hipertensão arterial (cortisol tem fraca atividade mineralocorticoide)
- Hiperglicemia → diabetes esteroidal
- Osteoporose (suprime osteoblastos, mais osteoclastos)
- Imunossupressão → mais infecções
- Amenorreia (suprime GnRH)
- Depressão, psicose
Diagnóstico: Cortisol livre urinário 24h; cortisol salivar noturno (11pm, quando deve ser mínimo); teste de supressão com dexametasona (1mg overnight → cortisol normal < 1,8 µg/dL)
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Doença de Addison
Insuficiência Adrenal Primária
Doença de Addison — Destruição autoimune do córtex adrenal:
- Anticorpos anti-21-hidroxilase (CYP21A2) → principal causa no Ocidente
- Destruição > 90% do córtex → insuficiência total (cortisol + aldosterona + DHEA baixos)
Manifestações:
- Fadiga extrema, fraqueza
- Hiperpigmentação (cútis, mucosas, cicatrizes) — pelo ACTH elevado
- Hipotensão ortostática (sem aldosterona → perde Na⁺, retém K⁺)
- Hiponatremia, hipercalemia
- Hipoglicemia em jejum
- Crise adrenal: Vômito, dor abdominal, colapso circulatório (emergência)
Tratamento: Hidrocortisona oral 15-25mg/dia dividida (manhã e tarde); Fludrocortisona (mineralocorticoide) 50-100µg/dia; doses dobradas em estresse/cirurgia (sick day rules)
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Referências
- Chrousos GP. "The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation." *N Engl J Med.* 1995;332(20):1351–1362.
- Nieman LK, et al. "The diagnosis of Cushing's syndrome." *J Clin Endocrinol Metab.* 2008;93(5):1526–1540.
- Arlt W, Allolio B. "Adrenal insufficiency." *Lancet.* 2003;361(9372):1881–1893.
- Cain DW, Cidlowski JA. "Immune regulation by glucocorticoids." *Nat Rev Immunol.* 2017;17(4):233–247.
- Tsigos C, Chrousos GP. "Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress." *J Psychosom Res.* 2002;53(4):865–871.
- Wust S, et al. "The cortisol awakening response — normal values and confounds." *Noise Health.* 2000;2(7):79–88.