Colesterol: Estrutura, Biossíntese e Transporte
Via do Mevalonato
Síntese de Colesterol — 30 Reações: ``` Fase 1: Acetil-CoA → Mevalonato (Citossol) Acetil-CoA + Acetil-CoA → (Tiolase) → Acetoacetil-CoA Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA → (HMG-CoA Sintase) → HMG-CoA HMG-CoA + 2NADPH → (HMGCR) → Mevalonato + 2NADP⁺ + CoA [PASSO LIMITANTE]
Fase 2: Mevalonato → IPP Mevalonato → (MK,PMK,MDD) → IPP (Isopentenil-Pirofosfato, C5)
Fase 3: IPP → FPP IPP + IPP → (GPPS) → GPP (C10) + IPP → FPP (Farnesilpirofosfato, C15)
Fase 4: FPP → Esqualeno → Lanosterol → Colesterol 2×FPP → (Esqualeno Sintase) → Esqualeno (C30) Esqualeno → 2,3-epóxido → (Lanosterol Sintase) → Lanosterol Lanosterol → (19 reações) → Colesterol (C27) ```
Ramos Não-Esteroidais (Pré-FPP):
- Dolichol: IPP → DPPS → Dolichol → Glicosilação de proteínas no ER
- Ubiquinona (CoQ10): FPP → via especial → CoQ10
- Geranilgeranilação: FPP → GGPPS → GGPP → Modificação post-translacional de: RhoA, Rac1, Cdc42, Rap1 → Ancoragem membrana e sinalização
- Farnesilação: FPP → Modificação de: H-Ras, K-Ras, N-Ras, HDJ2 → Oncoproteínas
Efeitos Pleotrópicos das Estatinas (Não apenas HMGCR):
- Menos FPP → Menos Geranilgeranilação de Rho → Menos Rho ativa → Menos inflamação (NF-κB vias Rho-dependentes)
- Menos Farnesilação de Ras → Menos proliferação (potencial anti-câncer)
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Regulação do HMGCR
Regulação Multi-Nível:
- Transcrição (via SREBP):
- Colesterol baixo → SCAP acompanha SREBP → Golgi → S1P/S2P clivam SREBP → Fragmento N-terminal nuclear → Liga SRE (Sterol Response Element) → Mais HMGCR + Mais LDLR - Estatinas → Menos Colesterol → Mais SREBP ativo → Mais LDLR (efeito dual)
- Degradação Acelerada:
- Colesterol alto → Detectado no ER por Insig1/2 → HMGCR ubiquitinado → Degradado pelo proteossomo
- Inibição Alostérica:
- Mevalonato → Feedback negativo sobre HMGCR (produto inibe enzima)
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LDL, LDLR e PCSK9
Ciclo do LDLR (Receptor de LDL): ``` LDLR na membrana do Hepatócito ↓ Liga apoB-100 do LDL LDL-LDLR complex → Endocitose via clatrina ↓ Endossoma (pH 5.5) LDL liberado (apoB-100 dissociado) → Lisossomo → Colesterol liberado (inibe HMGCR + SREBP) LDLR → Retorna à superfície (reciclagem, ~200 vezes)
Com PCSK9: PCSK9 (secretado pelo fígado) → Liga LDLR no domínio EGF-A LDLR-PCSK9 co-internalizados → Endossoma acidificado PCSK9 mantém LDLR dobrado (impede reciclagem) → LDLR degradado no lisossomo Menos LDLR na superfície → Menos remoção de LDL → LDL plasmático ↑ ```
Farmacologia Anti-PCSK9:
- Evolocumab (Repatha) e Alirocumab (Praluent): Anticorpos monoclonais anti-PCSK9
- FOURIER Trial (Sabatine MS, *NEJM*, 2017): Evolocumab → LDL −59% → Menos infarto e AVC em pacientes com DCV
- Inclisiran: siRNA que inibe PCSK9 mRNA no fígado → 2× por ano SC → LDL −50%
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HDL e Transporte Reverso de Colesterol
Transporte Reverso de Colesterol (RCT): ``` ApoA-I (do fígado) → Macrófagos/Células Periféricas ↓ ABCA1 (Transportador ABC A1 nos macrófagos) — transfere Colesterol + Fosfolipídios para apoA-I Nascente HDL (discóide, pre-β-HDL) ↓ LCAT (Lecitina-Colesterol AcilTransferase): apoA-I ativa LCAT Colesterol livre + Fosfolipídio (PC) → Colesterol Esterificado + Lisofosfatidilcolina HDL maduro (esférico, com núcleo de esteres de colesterol) ↓ CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein): Transfere CE do HDL para LDL/VLDL ↓ SR-BI (no fígado): Capta seletivamente esteres de colesterol do HDL Fígado → Converte colesterol em Ácidos Biliares → Excretados nas fezes ```
Doença de Tangier: Mutações em ABCA1 → Sem exportação de colesterol dos macrófagos → HDL muito baixo + Acúmulo de colesterol em macrófagos → Amigdalas laranjas característicamente
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Referências
- Brown MS, Goldstein JL. "A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis." *Science.* 1986;232(4746):34–47. [Nobel 1985]
- Abifadel M, et al. "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia." *Nat Genet.* 2003;34(2):154–156.
- Sabatine MS, et al. "Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1713–1722.
- Rothblat GH, Phillips MC. "High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport." *Curr Opin Lipidol.* 2010;21(3):229–238.
- Goldstein JL, Brown MS. "The LDL receptor." *Arterioscler Thromb Vasc Biol.* 2009;29(4):431–438.
- Sirtori CR. "The pharmacology of statins." *Pharmacol Res.* 2014;88:3–11.