Ciclo de Krebs: O Motor da Respiração Celular
Localização e Substrato
Onde: Matriz Mitocondrial Substrato Principal: Acetil-CoA (C2) ``` Glicose → Glicólise → Piruvato → PDH (Piruvato DH) → Acetil-CoA Ácidos Graxos → β-Oxidação → Acetil-CoA Aminoácidos (Alanina→Piruvato, Glutamato→αKG, Asp→OAA) ```
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As 8 Reações do TCA
Reação 1 — Citrato Sintase (CS): ``` Acetil-CoA + OAA → Citrato (C6) + CoA-SH Rate-Limiting; Inibida por NADH, ATP, Succinil-CoA ```
Reação 2 — Aconitase (ACO2): ``` Citrato → Isocitrato (via cis-Aconitato) Cluster 4Fe-4S; Vulnerável a ROS + Fluorocitrato ```
Reação 3 — IDH (Isocitrato DH): ``` Isocitrato + NAD+ → α-KG + CO₂ + NADH 1ª Descarboxilação! IDH1/2 mut GOF → Converte αKG→2-HG (Oncometabólito!) ```
Reação 4 — αKGDH: ``` α-KG + CoA + NAD+ → Succinil-CoA + CO₂ + NADH 2ª Descarboxilação! Similar à PDH (Requer TPP, Lipoamida) ```
Reação 5 — Succinil-CoA Sintetase: ``` Succinil-CoA + GDP + Pi → Succinato + GTP + CoA Única Reação que Produz ATP Diretamente no TCA! ```
Reação 6 — SDH (= Complexo II CTE): ``` Succinato + FAD → Fumarato + FADH₂ Única Enzima do TCA que É Parte da Cadeia Respiratória! SDH Mut → Paraganglioma/Feocromocitoma ```
Reação 7 — Fumarase (FH): ``` Fumarato + H₂O → L-Malato FH Mut → HLRCC (Leiomiomatose Hereditária + Carcinoma Renal) ```
Reação 8 — MDH2 (Malato DH): ``` L-Malato + NAD+ → OAA + NADH OAA Regenerado = Nova Volta! ```
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Balanço por Volta
| Coenzima | Quantidade | ATP Equivalente | |---|---|---| | NADH | 3 | ~7.5 ATP | | FADH₂ | 1 | ~1.5 ATP | | GTP | 1 | ~1.0 ATP | | Total | — | ~10 ATP |
``` Por Glicose (2 Acetil-CoA): TCA: 20 ATP Glicólise: 2 ATP + PDH: 5 ATP Total: ~30-32 ATP/Glicose ```
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Mutações em Enzimas do TCA (Oncologia)
IDH1/2 GOF (Mutações Neomórficas): ``` IDH1 R132H (Citosólica) / IDH2 R140Q (Mitocôndria) → Convertem αKG → 2-HG (D-2-Hidroxiglutarato) → 2-HG Inibe: TET2 (Demetilação DNA) + KDM (H3K4me3/H3K27me3) → Hipermetilação DNA (Glioma-CpG Island Methylator Phenotype = G-CIMP) → Bloqueio de Diferenciação = Leucemias (LMA), Gliomas, Colangiocarcinoma
Tratamento: Ivosidenibe (IDH1, FDA 2018) + Enasidenibe (IDH2, FDA 2017) ```
SDH (Supressor de Tumor): ``` SDH Mut → Succinato Acumula → Inibe PHD + TET2 → Pseudohipóxia (HIF-1α Ativo Sem Hipóxia) → Paraganglioma/Feocromocitoma Hereditário (SDHA/B/C/D) ```
FH (Fumarato Hidratase): ``` FH Mut → Fumarato Acumula → Inibe PHD → Pseudohipóxia → HLRCC: Leiomiomatose Uterina + Carcinoma Renal Tipo 2 ```
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Anapleroses: Reposição dos Intermediários
``` Piruvato Carboxilase (PC): Piruvato + CO₂ → OAA (Fígado/Rim) Glutamato DH: Glutamato → αKG + NH₄+ Propionil-CoA Carboxilase: Propionato → Succinil-CoA (Vitamina B12 Requerida → Deficiência → Acidemia Metilmalônica) Glutaminólise (Células Cancerosas): Gln → Glu → αKG ```
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Referências
- Owen OE, et al. "The key role of anaplerosis and cataplerosis for citric acid cycle function." *J Biol Chem.* 2002;277(34):30409–30412.
- Dang L, et al. "Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate." *Nature.* 2009;462(7274):739–744.
- Janeway KA, et al. "Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations." *Proc Natl Acad Sci.* 2011;108(1):314–318.
- Tomlinson IP, et al. "Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer." *Nat Genet.* 2002;30(4):406–410.
- Muoio DM, Newgard CB. "Mechanisms of disease: molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and beta-cell failure in type 2 diabetes." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2008;9(3):193–205.