Ciclo Celular: A Máquina da Divisão
As Fases e os Motores
``` G1 (6-12h): Crescimento + Decisão de Dividir ↓ S (6-8h): Replicação do DNA (1 Vez por Ciclo) ↓ G2 (3-4h): Verificação do DNA + Crescimento ↓ M (1h): Mitose (Profase→Meta→Ana→Telo+Citocinese) ↓ G1 da Célula-Filha... ```
Os Motores: Ciclina + CDK: ``` G1: Ciclina D + CDK4/CDK6 → Fosforila Rb (Início G1) Final G1: Ciclina E + CDK2 → Hiperfosforila Rb (Ponto R Cruzado!) S: Ciclina A + CDK2 → Elongação da Replicação G2: Ciclina A + CDK1 → Preparação para Mitose M: Ciclina B + CDK1 → MPF (M-Phase Promoting Factor) = Entra na Mitose! ```
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Rb/E2F: O Guardião do Ponto de Restrição
Estado Inativo (Sem Mitógeno): ``` Rb Hipofosforilada → Liga e Sequestra E2F E2F Inativo → Genes da Fase S (Ciclina E, CDK1, PCNA) Silenciados = Célula em G0/G1 ```
Com Mitógeno (EGF→RAS/MAPK→c-MYC→Ciclina D): ``` Ciclina D + CDK4/6 → Fosforila Rb (Parcial) → Rb Libera E2F Parcialmente → E2F → Ciclina E Ciclina E + CDK2 → Hiperfosforila Rb Ainda Mais (Alça Positiva) → E2F Completamente Livre → Genes de Fase S = PONTO R CRUZADO = Irreversível! ```
CKIs que Controlam CDK4/6:
- p16/INK4a (CDKN2A): Inibe CDK4/6 → Rb Permanece Ativa → Freio
- p21 (CDKN1A): Ativado por p53 → Inibe CDK2+CDK4/6 → Parada
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CDKN2A: Um Locus, Dois TSGs
``` p16/INK4a (Exon 1α): Inibe CDK4/6 → Rb Ativo → E2F Bloqueado p14/ARF (Exon 1β, Frame Alternativo): Liga MDM2 (Sequestra) → p53 Estável
CDKN2A Deletado em: Melanoma (~50%) + NSCLC (~40%) + PDAC (~80%) + Glioblastoma (~60%) = Remove AMBOS TSGs Simultaneamente! ```
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Checkpoints: Os Pontos de Controle
G1/S (p53-Dependente): ``` ATM (dsDNA Quebra) → CHK2 → p53 Ser20 → p53 Não Ligado ao MDM2 p53 Ativo → p21 Transcrito → Inibe CDK2/CDK4 → Rb Ativa → G1 Parada (Se Irreparável: p53 → PUMA+BAX → Apoptose OU p21 Persistente → Senescência) ```
SAC (Spindle Assembly Checkpoint): ``` Kinetócoro Não-Ligado → MAD1/MAD2 Inibem APC/C-CDC20 APC/C Inativo → NÃO Ubiquita Securina (Célula Separase Inativa) + Ciclina B = Metafase Estendida até TODOS os Cinetócoros Bialinhados ```
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CDK4/6 Inibidores: Revolução no Câncer de Mama
PALOMA-2 (Palbociclibe + Letrozol, 1ª Linha Mama HR+HER2-neg):
- PFS: 24.8 vs. 14.5m (HR 0.58)
MONALEESA-7 (Ribociclibe + Hormonal, Pré-Menopausa):
- SG HR: 0.71 (Vantagem de Sobrevivência Global!)
monarchE (Abemaciclib Adjuvante, Alto Risco):
- DFS HR: 0.664 (28.7% Redução do Risco Relativo)
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Referências
- Morgan DO. "Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors." *Annu Rev Cell Dev Biol.* 1997;13:261–291.
- Sherr CJ, Roberts JM. "CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression." *Genes Dev.* 1999;13(12):1501–1512.
- Weinberg RA. "The retinoblastoma protein and cell cycle control." *Cell.* 1995;81(3):323–330.
- Turner NC, et al. "Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2015;373(3):209–219.
- Tripathy D, et al. "Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer." *Lancet Oncol.* 2018;19(7):904–915.
- Johnston SRD, et al. "Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer." *J Clin Oncol.* 2020;38(34):3987–3998.