Células NK: A Guarda Inata do Sistema Imune
O Princípio do 'Missing Self'
A Lógica de Klas Kärre (1981):
- Células normais expressam HLA de Classe I → Liga receptores KIR inibitórios das NK → Inibição → NK não mata
- Células tumorais/infectadas perdem HLA-I → KIR não liga → Desinibição → NK MATA
A beleza deste sistema: detecta ausência (células que "escondem" seu HLA-I para escapar de CTLs ficam vulneráveis às NK).
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Receptores NK: Inibitórios vs. Ativadores
Receptores Inibitórios (ITIM): ``` KIR2DL1/2/3 → HLA-C Grupo 1 ou 2 (Alo-Especificidade) KIR3DL1 → HLA-A/B com Bw4 NKG2A/CD94 → HLA-E (Apresenta Peptídeos Líder de Clássicas!) LILRB1 → MHC-I Geral
Sinalização ITIM: SHP-1/SHP-2 → Desfosforila VAV/Lck → Sem Citotoxicidade ```
Receptores Ativadores (DAP10/DAP12 ou ITAM): ``` NKG2D (KLRK1): Liga MICA/MICB + ULBPs (Upregulados em Estresse/Tumor) NKp46/NKp30/NKp44 (NCRs): Ligam Componentes Virais + BAT3 DNAM-1 (CD226): Liga CD155 + CD112 (Nectinas em Tumores) CD16 (FcγRIIIA): Liga Fc de IgG → ADCC! NKG2C/CD94: Forma Ativadora (ITAM vs. NKG2A Inibitório) ```
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Mecanismo de Citotoxicidade
A Sinapse Imunológica NK: ```
- Reconhecimento → Sinalização (LAT, PLCγ, Ca²⁺, PKC)
- MTOC Polariza → Grânulos se Deslocam Rumo ao Alvo
- Exocitose na Sinapse:
Perforina (Ca²⁺-dep) → Poros na Membrana do Alvo (Similares ao MAC) Granzima B → Entra pelos Poros → Ativa Caspase-3/10 → Apoptose Granzima A → Dano ao DNA via SET Complex
- FasL (CD178) → Fas (CD95) → Caspase-8 → Apoptose Extrínseca
- TRAIL → DR4/DR5 → Morte Extrínseca
- Citocinas: IFN-γ + TNF-α → Inflamação Adaptativa
```
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ADCC: NK como Arma dos Anticorpos Terapêuticos
Como o CD16 Funciona: ``` Anticorpo IgG1/3 → Opsoniza Tumor (Ex: Rituximabe Liga CD20) Região Fc do Anticorpo → Liga CD16 (FcγRIIIA) na NK CD16 → ITAM via FcRγ/CD3ζ → ZAP-70 → Degranulação + Citocinas → MORTE do Alvo via Perforina/Granzimas ```
Anticorpos que Recrutam NK via ADCC: | Anticorpo | Alvo | Indicação | |---|---|---| | Rituximabe | CD20 | Linfoma B/LLC | | Trastuzumabe | HER2 | Câncer de Mama | | Cetuximabe | EGFR | CCR, HNSCC | | Mogamulizumabe | CCR4 (Afucosilado) | CTCL | | Obinutuzumabe | CD20 (Afucosilado) | LLC |
Fc Engineering (Afucosilação): Remove Fucose da Asn297 do Fc → Maior Afinidade para CD16 → Mais ADCC.
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CAR-NK: Natural Killers Armadas
Vantagens vs. CAR-T: ``` Sem GvHD (NK não têm TCR → Não Reconhecem MHC-Mismatched) Off-The-Shelf (Alogênicas, Não Precisam ser do Paciente) Menor CRS (NK Sobrevivem Menos → Menos Tempestade de Citocinas) DUPLA ATIVIDADE: CAR + Receptores Naturais (NKG2D, CD16, NCRs) ```
Liu et al. NEJM 2020 (CAR-NK Anti-CD19):
- 11 Pacientes com LLC ou LNH recidivante/refratário
- NK derivadas de Sangue de Cordão → Infusão Alogênica
- ORR: 73% (CR em 7/11)
- Sem CRS ≥ Grau 3, Sem GvHD, Sem Neurotoxicidade
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Referências
- Lanier LL. "NK cell recognition." *Annu Rev Immunol.* 2005;23:225–274.
- Vivier E, et al. "Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells." *Science.* 2011;331(6013):44–49.
- Guillerey C, et al. "Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy." *Nat Immunol.* 2016;17(9):1025–1036.
- Liu E, et al. "Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors." *N Engl J Med.* 2020;382(6):545–553.
- Romee R, et al. "Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia." *Sci Transl Med.* 2016;8(357):357ra123.
- Pahl JHW, Cerwenka A, Ni J. "Memory-Like NK Cells: Remembering Past Loves." *Immunity.* 2018;49(4):680–690.