CAR-T: Células T Reprogramadas para Matar Câncer
Arquitetura do CAR
Componentes do Receptor Antigênico Quimérico: ``` [scFv → Antígeno Tumoral (CD19, BCMA, etc.)] | [Hinge/Espaçador — Posiciona scFv no Antígeno] | [Domínio Transmembrana — CD8α ou CD28] | [Domínios Intracelulares (Sinalização)]: 2ª Geração (Padrão): CD3ζ (3× ITAM = Sinal Principal de Ativação TCR) + CD28 OU 4-1BB (Co-estimulação)
CD28: Ativação Mais Rápida + Pico de Expansão Alto 4-1BB: Persistência Maior + Menos Exaustão (Mais Memória) ```
Vantagem Crítica: CAR Reconhece Antígeno DIRETAMENTE (Sem MHC) → Supera a Evasão Tumoral por Downregulação de MHC-I
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Processo de Fabricação
Passo a Passo (3-6 Semanas): ``` Aférese → Células T do Paciente (CD4+ e CD8+) Coletadas ↓ Ativação ex-vivo (Anti-CD3 + Anti-CD28 + IL-7/IL-15) ↓ Transdução Lentiviral/Retroviral → CAR Integrado no Genoma ↓ Expansão Ex-Vivo (10⁸-10⁹ Células Produzidas) ↓ Qualidade + Esterilidade → Formulação Final (Criopreservada) ↓ Infusão no Paciente ```
Lymphodepletion (3-4 Dias Antes da Infusão):
- Fludarabina + Ciclofosfamida → Destrói Linfócitos Endógenos
- Cria "Espaço" + Aumenta IL-7/IL-15 Homeostáticas → Melhor Expansão das CAR-T
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CAR-T Aprovadas e Seus Resultados
CD19-CAR-T (Malignidades de Linfócitos B): | Produto | Empresa | Co-Est. | Indicação | Resultado | |---|---|---|---|---| | Tisagenlecleucel (Kymriah) | Novartis | 4-1BB | ALL B Ped./Jovem R/R | RC 81%, SG-1A 76% | | Axicabtagene (Yescarta) | Kite/Gilead | CD28 | DLBCL R/R | ORR 83%, RC 58% | | Lisocabtagene (Breyanzi) | BMS | 4-1BB | DLBCL | EFS HR 0,35 vs. QT |
BCMA-CAR-T (Mieloma Múltiplo): | Produto | Trial | ORR | RC | |---|---|---|---| | Ide-cel (Abecma) | KarMMa | 73% | 33% | | Cilta-cel (Carvykti) | CARTITUDE-1 | 98%!! | 78%!! |
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CRS: Síndrome de Liberação de Citocinas
Cascata: ``` CAR-T Expansão → IFN-γ + Granzima/Perforina → Células Tumorais Morrem → DAMPs Liberados → Macrófagos Ativados → IL-6 + IL-1 + IFN-γ em Cascata → Tempestade de Citocinas → CRS ```
Graus e Manejo (ASTCT 2019): | Grau | Critério | Tratamento | |---|---|---| | 1 | Febre ≥38°C | Antipirético + Hidratação | | 2 | Febre + Hipotensão (Fluidos) OU O2 Baixo | Tocilizumabe (8mg/kg) | | 3 | Vasopressores + O2 ≥6L | Tocilizumabe + Dexametasona | | 4 | Vasopressores Múltiplos + Ventilação | Urgência UTI |
Tocilizumabe (Actemra): Anti-IL-6R → Bloqueia o Principal Mediador do CRS
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ICANS: Neurotoxicidade
Mecanismo: Citocinas Lesam Endotélio Cerebral → Quebra BHE → Inflamação SNC
ICE Score (0-10): Orientação (4) + Nomear (3) + Seguir Comandos (1) + Escrita (1) + Atenção (1)
- ICE 7-10: Grau 1; ICE 3-6: Grau 2; ICE 0-2: Grau 3-4
- Manejo: Dexametasona + Levetiracetam (Profilaxia Convulsão)
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Referências
- Maude SL, et al. "Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia." *N Engl J Med.* 2018;378(5):439–448.
- Neelapu SS, et al. "Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma." *N Engl J Med.* 2017;377(26):2531–2544.
- Munshi NC, et al. "Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma." *N Engl J Med.* 2021;384(8):705–716.
- Berdeja JG, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma." *Lancet.* 2021;398(10297):314–324.
- Lee DW, et al. "ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells." *Biol Blood Marrow Transplant.* 2019;25(4):625–638.
- June CH, et al. "CAR T cell immunotherapy for human cancer." *Science.* 2018;359(6382):1361–1365.