Epidemiologia e subtipos histológicos
Câncer de tireoide: 44.000 casos/ano EUA; maioria diferenciado (PTC papilífero 85 %, FTC folicular 10 %). Comportamento indolente (mSG 10 anos > 95 % em DTC). Subtipos moleculares:
PTC: BRAF V600E (45–65 %, pior prognóstico, mutação mais comum), RET/PTC fusão (20–40 %, jovens, pós-radiação), RAS (10–20 %) FTC: RAS (40–50 %), PAX8-PPARγ (30–35 %), TP53 (tardio) MTC (medular): RET mutação germinativa (25 % — síndrome MEN2A/B) ou somática (75 %) ATC (anaplásico): TP53, BRAF V600E (25 %), TERT; alta mortalidade (mSG < 6 meses)
Triagem molecular ao diagnóstico: ThyroSeq v3, Afirma GEC/GSC para PAAF indeterminado. Manejo inicial: cirurgia (tiroidectomia total) ± esvaziamento cervical ± radioiodo (RAI, ¹³¹I) em DTC.
DTC refratário a RAI: sorafenibe e lenvatinibe
DTC refratário a RAI (RAI-R DTC): progressão após ≥ 2 tratamentos com RAI, captação negativa, ou doença com captação insuficiente para resposta.
DECISION — Sorafenibe
DECISION (N = 417, RAI-R DTC 1ª linha): sorafenibe 400 mg 2×/dia vs placebo. mSLP: 10,8 vs 5,8 meses (HR 0,59; p < 0,001); ORR: 12,2 vs 0,5 %. mSG: sem diferença (crossover). Aprovação FDA: novembro 2013.
SELECT — Lenvatinibe
SELECT (N = 392, RAI-R DTC 1ª linha): lenvatinibe 24 mg/dia vs placebo. mSLP: 18,3 vs 3,6 meses (HR 0,21; p < 0,001); ORR: 64,8 vs 1,5 %; CR: 1,5 %. Aprovação FDA: fevereiro 2015. Lenvatinibe = opção preferencial por ORR superior (64 vs 12 % sorafenibe). Toxicidade: hipertensão (73 %), proteinúria (34 %), diarreia (59 %), fistula esofagotráquea rara.
Sequência pós-lenvatinibe 1ª linha: cabozantinibe 60 mg/dia (COSMIC-311, N = 258, pós-lenvatinibe ou sorafenibe: mSLP 11,0 vs 1,9 meses HR 0,22; p < 0,001). Aprovação FDA: setembro 2021.
Câncer medular (MTC): vandetanibe e cabozantinibe
ZETA (N = 331, MTC avançado/metastático): vandetanibe 300 mg/dia vs placebo. mSLP não atingida vs 19,3 meses (HR 0,46; p < 0,001); ORR: 45 vs 13 %. Aprovação FDA: abril 2011 — 1ª TKI aprovado em MTC.
EXAM (N = 330, MTC R/R): cabozantinibe 140 mg/dia vs placebo. mSLP: 11,2 vs 4,0 meses (HR 0,28; p < 0,001); ORR: 28 vs 0 %. Aprovação FDA: novembro 2012. Cabozantinibe = alternativa/sequência pós-vandetanibe (MET + RET + VEGFR inibidor).
RET: selpercatinibe e pralsetinibe
Selpercatinibe — LIBRETTO-001
Selpercatinibe inibe RET cinase selvagem e mutações de resistência. LIBRETTO-001 (N = 702, tumores RET-alterados — MTC, PTC, NSCLC, outros):
MTC RET-mut (N = 143, pós-vandetanibe/cabozantinibe): ORR 69 %; mDuração 20,3 meses. MTC naive (N = 88): ORR 73 %; mDuração não atingida. PTC RET-fusão metastático RAI-R (N = 19): ORR 79 %. NSCLC RET-fusão (N = 105, 1ª linha): ORR 84 %; CR 4 %; mSLP 22,0 meses.
Aprovação FDA: maio 2020 (pan-tumor RET+ adultos e pediátricos).
Pralsetinibe — ARROW
ARROW (N = 471, tumores RET-fusão ou mut): MTC (N = 122, pós-vandetanibe/cabo): ORR 60 %; CR 8 %; mDuração 22,3 meses. MTC naive (N = 21): ORR 71 %. NSCLC RET-fusão (N = 87, 1ª linha): ORR 70 %. Aprovação FDA: setembro 2020.
BRAF V600E: dabrafenibe + trametinibe
BRAF V600E ATC: dabrafenibe 150 mg 2×/dia + trametinibe 2 mg/dia. N = 36 (ATC BRAF V600E): ORR 56 % (CR 11 %); mSLP 6,7 meses; mSG 14,5 meses vs histórico < 6 meses. Aprovação FDA: maio 2018. ATC BRAF V600E + PTC BRAF V600E RAI-R: ensaio em andamento. BRAF V600E mutação em PTC: pior prognóstico; tirosina cinase não-padrão; RET/BRAF são os 2 principais alvos em TC.
ATC (anaplásico): quimio + radioterapia
ATC: doxorrubicina semanal 20 mg/m² + cisplatina Q3W (ORR 20–30 % mas mSG < 6 meses) + RT hiperfraccionada. BRAF V600E ATC: dabrafenibe + trametinibe (único regime com mSG > 12 meses). Pembrolizumabe (KEYNOTE-158): ORR 17 % em ATC (CPS qualquer) — opção pós-BRAF targeted.
Sequência 2025
| Cenário | Tratamento | |---------|-----------| | DTC RAI-R 1ª linha | Lenvatinibe (SELECT) ou sorafenibe (DECISION) | | DTC RAI-R 2ª linha pós-lenvatinibe | Cabozantinibe (COSMIC-311) | | DTC/PTC RET-fusão RAI-R | Selpercatinibe (LIBRETTO) ou pralsetinibe (ARROW) | | MTC RET-mut | Selpercatinibe ou pralsetinibe (1ª alvo); vandetanibe/cabo (sem RET-específico) | | ATC BRAF V600E | Dabrafenibe + trametinibe | | ATC BRAF WT | Quimio + RT paliativo; pembrolizumabe |
Referências
- Brose MS et al. (DECISION sorafenibe). *Lancet* 2014;384:319–328.
- Schlumberger M et al. (SELECT lenvatinibe). *N Engl J Med* 2015;372:621–630.
- Wells SA et al. (ZETA vandetanibe). *J Clin Oncol* 2012;30:134–141.
- Elisei R et al. (EXAM cabozantinibe MTC). *J Clin Oncol* 2013;31:3639–3646.
- Wirth LJ et al. (LIBRETTO-001 selpercatinibe). *N Engl J Med* 2020;383:825–835.
- Gainor JF et al. (ARROW pralsetinibe). *Lancet Oncol* 2021;22:959–969.
- Subbiah V et al. (Dabrafenibe+Trametinibe ATC). *J Clin Oncol* 2018;36:7–13.
- Cabanillas ME et al. (COSMIC-311 cabozantinibe DTC). *Lancet* 2021;398:2088–2097.