## Classificação Molecular do Câncer de Mama
``` CÂNCER DE MAMA (CM!): EPIDEMIOLOGIA: #1 NEOPLASIA MALIGNA FEMININA GLOBAL (2.3M Casos/2022!) 2ª Causa Morte Câncer Mulher (Após Pulmão Em Países Desenvolvidos!) BRASIL: 74.000 Casos/Ano (INCA 2023!) FATORES RISCO: Mutação BRCA1/2! + HF 1º Grau! + Radiação Torácica! + DM + Obesidade Pós-Meno! BRCA1 (17q21): ↑60-70% Risco CM + ↑40-50% Ovário! (= DNA Repair Via HR!) BRCA2 (13q12): ↑45-65% CM + ↑10-20% Ovário! (= Também Pâncreas + Próstata Homem!) ATM, PALB2, CHEK2: Risco Moderado! TRIAGEM: MAMMOGRAFIA Anual (Início 40A = ACS!) OU Bianual 50-74A (USPSTF 2024 Revisão → 40A!)
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR (= GENE EXPRESSION PROFILING!): LUMINAL A (= MAIS COMUM = 50-60%! = MELHOR PROGNÓSTICO!): RE+ E/OU RP+ + HER2- + Ki67 BAIXO (< 14-20%!) + Grau I-II DIAGNÓSTICO: IMUNO-HISTOQUÍMICA (IHQ): RE ≥ 1% Células = POSITIVO! TRATAMENTO: HORMONIOTERAPIA (= MAIS DO QUE QUIMIO!) ± Cirurgia! LUMINAL B (= 15-20%! = Prognóstico Intermediário!): RE+ + RP+/- + HER2-/+ + Ki67 ALTO (> 20%) OU Grau III TRATAMENTO: HORMONIOTERAPIA + Quimioterapia (+ Trastuzumabe SE HER2+!) HER2 ENRIQUECIDO (= HER2+ = 20%!): RE- + RP- + HER2+ (= IHC 3+ OU FISH/ISH AMPLIFICADO!) PIOR Prognóstico SEM Anti-HER2! → COM Anti-HER2 = BONS RESULTADOS! TRIPLE NEGATIVO (= TNBC = RE-/RP-/HER2- = 15%! = PIOR PROGNÓSTICO!): Subtipos TNBC: BL1 (Basal-Like 1 = BRCA-Like!); Mesenquimal; Imunossupresso; LAR! SEM ALVO HORMONAL OU HER2 = Quimioterapia + Imunoterapia!
DIAGNÓSTICO HER2 (= FUNDAMENTAL!): IMUNOHISTOQUÍMICA (IHC) IHQ 0-3+: 0 = NEGATIVO; 1+ = NEGATIVO; 2+ = EQUIVOCADO (→ FISH!); 3+ = POSITIVO! FISH (= Fluorescence In Situ Hybridization = Amplificação Gene ERBB2/CEP17!): RAZÃO ERBB2/CEP17 ≥ 2.0 OU CÓPIA MÉDIA ERBB2 ≥ 6 = POSITIVO! HER2-LOW (= NOVA CLASSIFICAÇÃO! = IHC 1+ OU 2+ FISH-)! = NÃO HER2-Positivo Clássico MAS Expressa Algum HER2 = ALVO T-DXd! (DESTINY-Breast04!)
TESTE MOLECULAR MULTIGENE (= QUIMIO OU NÃO?): ONCOTYPE DX (= RS = Recurrence Score 0-100!): Para RE+/HER2-/gânglios-! RS 0-25 (< 50A) OU 0-10 (≥ 50A): SÓ HORMONIOTERAPIA! (= Poupado Quimio!) RS > 25 (Qualquer Idade) OU 16-25 (< 50A): ADICIONAR QUIMIO! TAILORX TRIAL 2018 (NEJM): RS 11-25 Em ≥ 50A = Hormonioterapia Só = Não Inferior Quimio! MAMMAPRINT (MammaPrint = 70-Gene = MINDACT TRIAL!): BAIXO GENOMIC RISK + ALTO CLÍNICO RISK = SÓ HORMONIOTERAPIA = OK! ```
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## Tratamento por Subtipo
``` CÂNCER MAMA HER2+ (= ANTI-HER2 + QUIMIO!): MECANISMO HER2 (= ErbB2 = RECEPTOR TIROSINA CINASE!): AMPLIFICAÇÃO ERBB2 → ↑HER2 Receptor → HOMODIMERIZAÇÃO + HETERODIMERIZAÇÃO (HER1/3/4!) → ↑MAPK (Proliferação!) + ↑PI3K/AKT/mTOR (Sobrevivência!) + ↑JAK/STAT!
TRASTUZUMABE (HERCEPTIN = ANTI-HER2 MONOCLONAL IgG1!): MECANISMO: Liga Domínio IV Extracel HER2 → ADCC + ↓HER2 Sinalização + ↓VEGF! ADJUVANTE: HERA TRIAL 2005: Trastuzumabe 1A vs Obs: ↓DFS 3A 12% vs 6%! ↓Recidiva 46%! NEOADJUVANTE + PERTUZUMABE: PERTUZUMABE: Liga DOMÍNIO II HER2 (≠ Trastuzumabe Dom IV!) → Bloqueia HETERODIMERIZAÇÃO! NeoSphere 2012: Pertuzumabe+Trastuzumabe+Docetaxel vs Trastuzumabe+Docetaxel: pCR (= Remissão Completa Patológica) = 45.8% vs 29%! DURAÇÃO: 12 MESES Trastuzumabe + Quimio (AC × 4 → TH × 4 OU TCH × 6!) CARDIOTOXICIDADE (= ↓FE! = Monitorar Ecocardiograma! = Diferente Antraciclina = REVERSÍVEL!)
T-DM1 (= TRASTUZUMABE EMTANSINA = KADCYLA = ADC!): T-DM1 = Trastuzumabe + Linker + DM1 (= Maytansine = Anti-Tubulina!) HER2 Liga T-DM1 → Internaliza → DM1 Libera → ↓Tubulina → Apoptose! EMILIA 2012 (NEJM): T-DM1 vs Capecitabina+Lapatinibe (2ª Linha HER2+): SG 30.9M vs 25.1M! P<0.001! PFS 9.6M vs 6.4M! KATHERINE 2019 (Adj Pós-Neoadj): T-DM1 vs Trastuzumabe (Se Residual Doença): DFS 3A: 77.1% vs 63.1%! ↓Recidiva 50%!!! T-DXd (= TRASTUZUMABE DERUXTECAN = ENHERTU!): T-DXd = Anti-HER2 + Linker Clivável + DXd (= Exatecan Derivative = Inibidor Topo I!) PAYLOAD POTENTE (DAR = 8 = Mais Que T-DM1!) + BYSTANDER EFFECT (= Mata Celulas Próximas HER2-) DESTINY-BREAST04 2022 (NEJM): HER2-LOW (IHC 1+ ou 2+FISH-): T-DXd vs QT Médica: PFS: 9.9M vs 5.1M! SG: 23.4M vs 16.8M! P<0.001! = REVOLUÇÃO HER2-LOW!
LUMINAL (RE+): HORMONIOTERAPIA! PRÉ-MENOPAUSA: TAMOXIFENO (= SERM = Modula RE Depende Tecido!): Liga RE → BLOQUEIO ESTRÓGENO No Mama (= ANTAGONISTA!) MAS Agonista Útero/Osso! ATLAS TRIAL: 10A > 5A Tamoxifeno (↓Recidiva Maior +3.7%; ↓Morte +3.8%!) ADVERSO: Tromboembolismo (2×!) + Câncer Endométrio (2×! = Sangramento = Investigar!) + Fogachos! SUPRESSÃO OVARIANA (OFS) + IA: TEXTO+SOFT 2018: OFS + Exemestano > Tamoxifeno Em Alto Risco (≤ 35A; G3; LN+): DFS 8A: Exem+OFS = 86.8% vs Tamox+OFS = 82.8%! PÓS-MENOPAUSA: INIBIDORES DE AROMATASE (IA = 1ª LINHA PÓS-MENO!): ANASTROZOL (ARIMIDEX 1mg QD); LETROZOL (FEMARA 2.5mg QD); EXEMESTANO (AROMASIN 25mg QD!) ↓Conversão Androgênios → Estrógenos Via AROMATASE! (Periférica Em Tecido Adiposo!) ATAC TRIAL: Anastrozol > Tamox Adj 5A (DFS: ↑2.8%!) = IA Prefere Pós-Meno! ADVERSO: OSTEOPOROSE (Monitorar DEXA + Supl Ca+VitD!) + Artralgia! + ↑Colesterol!
CDK4/6 INIBIDORES (= REVOLUÇÃO METASTÁTICO RE+!): CDK4/6 = Cinase Dependente Ciclina → Fosforila Rb → ↑E2F → Progressão G1→S! INIBIÇÃO CDK4/6 → ↓Fosforilação Rb → BLOQUEIO G1 → ↓Proliferação! PALBOCICLIBE (IBRANCE 125mg D1-21/28 VO!): PALOMA-2 + IA 1ª Linha Meta = PFS 24.8M vs 14.5M! RIBOCICLIBE (KISQALI 600mg D1-21/28!): MONALEESA-2 1ª Linha: PFS 25.3M vs 16.0M! MONALEESA-7 ↑SG! ABEMACICLIBE (VERZENIO 150mg BID CONTÍNUO!): MONARCH-2 + Fulvestrant: PFS 16.4M vs 9.3M! MONARCH-3 1ª L! ↑DIARREIA (Abemaciclibe vs Outros!)
TRIPLE NEGATIVO (TNBC): QUIMIOTERAPIA BASE (= SEMPRE!): NEOADJUVANTE: Antraciclina (AC!) + Taxano (Paclitaxel/Docetaxel)! ADJUVANTE: SE RESPOSTA INCOMPLETA = CAPECITABINA (CREATE-X 2017 = ↑DFS 6.3%!)! PEMBROLIZUMABE (Anti-PD-1 = KEYTRUDA!): KEYNOTE-522 2022: Pembrolizumabe+Chemo Neo vs Chemo Neo TNBC: pCR 64.8% vs 51.2%! P<0.001! EFS 3A: 84.5% vs 76.8%! INDICADO: TNBC Estágio II-III Neo + Adjuvante (1A Pembro!) OLAPARIBE (= PARP INIBIDOR = LYNPARZA!): BRCA1/2-Mutado Meta TNBC: OLYMPIAP 2017 = ↑PFS 7.0M vs 4.2M vs QT! OLYMPIA 2021 Adjuvante: Olaparibe 1A pós-QT HER2- BRCA1/2-Mut: ↓Recidiva 42%!!! SACITUZUMABE GOVITECAN (TRODELVY = Anti-Trop2 + SN-38 ADC!): ASCENT 2021: Sacituzumabe vs QT 3ª Linha TNBC: SG 12.1M vs 6.7M! ↓Morte 41%! ```
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## Referências
1. Piccart-Gebhart MJ, et al. "Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer (HERA)." *N Engl J Med.* 2005;353(16):1659–1672. 2. von Minckwitz G, et al. "Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer (KATHERINE)." *N Engl J Med.* 2019;380(7):617–628. 3. Modi S, et al. "Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer (DESTINY-Breast04)." *N Engl J Med.* 2022;387(1):9–20. 4. Schmid P, et al. "Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer (KEYNOTE-522)." *N Engl J Med.* 2022;387(2):217–226. 5. Finn RS, et al. "Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer (PALOMA-2)." *N Engl J Med.* 2016;375(20):1925–1936.