Epidemiologia e fatores de risco
O carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (CECE) inclui cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe. Incidência anual: ~66.000 casos nos EUA. Fatores etiológicos:
- Tabaco + álcool: laringe, hipofaringe, cavidade oral — HPV-negativo, pior prognóstico
- HPV16/18 (HPV+): orofaringe (amígdala, base de língua) — melhor prognóstico, maior SLP e SG, maior resposta a RT + quimio; p16 IHC como surrogate de HPV+ (sensibilidade 92 %, especificidade 76 %)
Tratamento locorregional: RT + cisplatina
Padrão para CECE localmente avançado (III/IV não cirúrgico): RT (70 Gy) + cisplatina 100 mg/m² Q3W × 3 (Adelstein, Bernier). Alternativa: RT + cetuximabe (Bonner) — equivalente em orofaríngeo HPV+? Controverso (RTOG 1016 e De-ESCALaTE-HPV mostram menor eficácia que platina em HPV+ orofaríngeo).
Desescalonamento em HPV+ orofaríngeo: ECOG-E1308 (carboplatina + paclitaxel → RT reduzida 54 Gy em respondedores completos): SLP 2 anos 80 %. NRG-HN002 (RT sós 60 Gy vs RT 60 Gy + semanal cisplatina): em análise.
Cetuximabe — Bonner e EXTREME
Bonner (RT + cetuximabe locorregional)
N = 424 (CECE locorregional, candidatos a RT definitiva): RT + cetuximabe 400 mg/m² D1 → 250 mg/m² semanal vs RT sós. mSG: 49,0 vs 29,3 meses (HR 0,73; p = 0,018); mSLP: 17,1 vs 12,4 meses (HR 0,68; p = 0,006). Aprovação FDA: março 2006. Mas RTOG 1016 (HPV+ orofaríngeo, N = 987): RT + cetuximabe inferior a RT + cisplatina em SG (HR 1,45) e SLP (HR 1,72). Cetuximabe + RT não substituiu platina em HPV+.
EXTREME (metastático/R/R 1ª linha)
N = 442 (CECE metastático ou R/R): EXTREME (cetuximabe 400→250 mg/m² semanal + cisplatina/carboplatina + 5-FU × 6 ciclos → cetuximabe manutenção) vs PFOX (platina + 5-FU). mSG: 10,1 vs 7,4 meses (HR 0,80; p = 0,036); mSLP: 5,6 vs 3,3 meses. Aprovação FDA: novembro 2011. EXTREME foi padrão de 1ª linha por > 10 anos.
Nivolumabe — CheckMate 141
CheckMate 141 (N = 361, CECE R/R pós-platina ≤ 6 meses): nivolumabe 3 mg/kg Q2W vs TPC (metrotrexato, docetaxel ou cetuximabe). mSG: 7,5 vs 5,1 meses (HR 0,70; p = 0,01); SG 1 ano: 36 vs 17 %. Benefício em HPV+ e HPV- (maior em HPV+, HR 0,56 vs 0,89). Aprovação FDA: novembro 2016 — 1ª imunoterapia aprovada em CECE.
Pembrolizumabe — KEYNOTE-012, 055 e 048
KEYNOTE-048 (1ª linha metastático/R/R)
N = 882 (CECE metastático ou R/R): 3 braços —
- Pembrolizumabe 200 mg Q3W mono
- Pembrolizumabe + carboplatina/cisplatina + 5-FU × 6 → pembro manutenção
- Cetuximabe + platina + 5-FU (EXTREME, controle)
Braço pembro mono vs EXTREME (CPS ≥ 1):
- mSG: 12,3 vs 10,3 meses (HR 0,78; p = 0,0086)
- CPS ≥ 20: mSG 14,8 vs 10,7 meses (HR 0,58)
- CPS ≥ 1: mSLP 2,3 vs 5,0 meses (HR 1,28 — pior SLP inicial → uso para "resposta duradoura não urgente")
Braço pembro + quimio vs EXTREME (total pop.):
- mSG: 13,0 vs 10,7 meses (HR 0,77; p = 0,0034)
- CPS ≥ 1: mSG 13,6 vs 10,4 meses (HR 0,65)
Aprovação FDA: junho 2019.
Padrão atual: pembrolizumabe mono para CPS ≥ 1 quando resposta urgente não necessária; pembrolizumabe + platina + 5-FU para CPS ≥ 1 com alta carga tumoral ou sintomático.
Biomarker: CPS e HPV
- CPS ≥ 1: ~80 % dos CECE são elegíveis a pembro; maior benefício com CPS crescente
- CPS < 1: pembro mono não recomendado; pembro + quimio ainda ativo (HR 0,72 in total pop)
- HPV+/p16+: melhor prognóstico geral; maior RR a imunoterapia
- PD-L1 TPS: menos discriminativo que CPS em CECE; KEYNOTE-048 usa CPS (proposto pela BMS e adotado pela ASTRO)
Segunda linha pós-imunoterapia
Nivolumabe pós-pembro: switch de checkpoint inhibitor — atividade residual incerta. Metrotrexato, docetaxel, cetuximabe (se não usado), afatinibe (EGFR): opções sintomáticas. Afatinibe vs metrotrexato (LUX-H&N 1): mSLP 2,6 vs 1,7 meses (HR 0,80; p = 0,030); sem benefício de SG. Participação em ensaio clínico altamente recomendada.
Sequência 2025
| Cenário | 1ª Linha | 2ª Linha | |---------|----------|----------| | Metastático/R/R CPS ≥ 1 | Pembro mono (se não urgente) ou pembro + platina + 5-FU | Nivolumabe (CheckMate 141) | | CPS < 1 | Pembro + platina + 5-FU ou EXTREME | Idem | | Locorregional | RT + cisplatina (HPV+ e HPV-neg) | Pembro 1ª linha metastático | | HPV+ orofaríngeo locorregional | RT 70 Gy + cisplatina | Desescalona em ensaio clínico |
Referências
- Bonner JA et al. (cetuximabe + RT). *N Engl J Med* 2006;354:567–578.
- Vermorken JB et al. (EXTREME). *N Engl J Med* 2008;359:1116–1127.
- Gillison ML et al. (RTOG 1016 HPV+ RT+cetu). *Lancet* 2019;393:40–50.
- Ferris RL et al. (CheckMate 141). *N Engl J Med* 2016;375:1856–1867.
- Burtness B et al. (KEYNOTE-048). *Lancet* 2019;394:1915–1928.
- Cohen EEW et al. (pembrolizumabe CPS guidelines). *J Clin Oncol* 2020;38:1275–1285.
- Machiels JP et al. (afatinibe LUX-H&N 1). *Lancet Oncol* 2015;16:583–594.
- Ang KK et al. (HPV prognosis oropharynx). *N Engl J Med* 2010;363:24–35.