Biotina: A Vitamina das Carboxilases
Estrutura e Ativação
Biotina (Vitamina B7/H):
- Anel Ureido (Imidazolidinona) + Anel Tiofeno fundidos + Ácido Valérico (C5)
- A parte reativa é o N1' do Anel Ureido → Onde CO₂ é fixado como Carboxibiotina
Ligação Covalente à Enzima (Biocitinação): ``` Biotina + ATP → (1a reação na HCS) → Biotinil-5'-AMP + PPi Biotinil-AMP + Lys (sítio do BCCP na Apo-Carboxilase) → Biocitina + AMP ```
- HCS (Holocarboxilase Sintase): Única Enzima que ativa as 5 carboxilases
- Biocitina (Biotinil-Lisina): Braço Móvel de ~1,4nm → Pode alcançar múltiplos sítios ativos
Mecanismo de Carboxilação (2 Passos): ``` Passo 1 — BC (Biotina Carboxilase): HCO₃⁻ + ATP + Biotina-BCCP → CO₂-Biotina-BCCP + ADP + Pi
Passo 2 — CT (CarboxilTransferase): CO₂-Biotina-BCCP + Substrato → Substrato-COO⁻ + Biotina-BCCP (regenerada) ```
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As 5 Carboxilases Biotina-Dependentes
1) ACC1/2 (Acetil-CoA Carboxilase): ``` Acetil-CoA + HCO₃⁻ + ATP → (ACC) → Malonil-CoA + ADP + Pi ```
- ACC1 (Citossol): Malonil-CoA → Substrato da FAS (Síntese de Ácidos Graxos) → Lipogênese
- ACC2 (Mitocondrial): Malonil-CoA local → Inibe CPT1 (Carnitina Palmitóil Transferase 1) → Bloqueia entrada de AG nas Mitocôndrias → Inibe β-Oxidação
Regulação:
- Insulina → Defosforila ACC → Mais Ativa → Mais Malonil-CoA → Mais Lipogênese
- AMPK (Exercício/Jejum) → Fosforila ACC Ser79/Ser222 → Inativa ACC → Menos Malonil-CoA → Mais β-Oxidação
2) PC (Piruvato Carboxilase) — Anaplerose: ``` Piruvato + HCO₃⁻ + ATP → (PC, Mitocondrial) → Oxaloacetato (OAA) + ADP + Pi ```
- OAA repõe o Krebs (Anaplerose) → Permite mais Ciclos = Mais ATP
- Gliconeogênese: OAA → (PEPCK) → PEP → → Glicose
- Ativador Alostérico: Acetil-CoA Liga a PC → Ativa (Signal: Tem AG para oxidar mas falta OAA)
3) MCC (3-Metilcrotonil-CoA Carboxilase) — Catabolismo da Leucina: ``` 3-Metilcrotonil-CoA (de Leu) + HCO₃⁻ + ATP → (MCC) → 3-Metilglutaconil-CoA 3-Metilglutaconil-CoA → → Acetil-CoA + Acetoacetato (Corpos Cetônicos) ```
- Deficiência 3-MCC: Acidúria 3-Metilcrotonil-Glicínica; Assintomática na maioria; Detectada na TN
4) PCC (Propionil-CoA Carboxilase) — A Via Glucogênica Especial: ``` Propionil-CoA + HCO₃⁻ + ATP → (PCC = PCCA+PCCB Hetero-α₆β₆) → D-Metilmalonil-CoA D-MMA-CoA → (Epimerase) → L-MMA-CoA L-MMA-CoA + B12 (Adenosilcobalamina) → (MUT = Metilmalonil-CoA Mutase) → Succinil-CoA → Krebs ```
Fontes de Propionil-CoA:
- β-Oxidação de AG de Cadeia Ímpar (Número Ímpar de C = Propionil-CoA final, não Acetil-CoA)
- Catabolismo de Val, Ile, Met, Treonina
- Propionato Bacteriano (Colônia intestinal → Veia Porta)
Acidemia Propiônica (PA) — Deficiência de PCC:
- Propionil-CoA acumula → Propionilcarnitina (C3:0 ↑ no Spot de Sangue)
- Propionil-CoA inibe CPS1 (Carbamoil-Fosfato Sintase 1) → Hiperamonemia → Encefalopatia
- Neonato com Letargia + Acidose Metabólica + NH₃↑ → Urgência Metabólica
5) HMGCL / MCC Downstream: Metabolismo de Leucina → Corpos Cetônicos
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Biotinidase e Reciclagem
Biotinidase:
- Cliva Biocitina (Proteínas das Carboxilases degradadas) → Libera Biotina Livre → Reutilização
- Gene BTD; Deficiência AR
Deficiência de HCS ou Biotinidase:
- Sintomas: Alopecia, Dermatite Escamosa/Rash, Conjuntivite, Ataxia, Crises, Letargia
- TN Identifica por Spot de Sangue (Biotinidase Assay)
- Tratamento Simples e Eficaz: Biotina 5-20mg/dia oral → Sintomas Regridem!
Avidina (Clara de Ovo Crua):
- Glicoproteína com afinidade por Biotina: Kd = ~10⁻¹⁵M (Extremamente Forte!)
- Impede absorção de Biotina → Deficiência com Consumo Crônico
- Cozinhar Desnatura Avidina → Seguro consumir ovo cozido
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Referências
- Zempleni J, Hassan YI, Wijeratne SS. "Biotin and biotinidase deficiency." *Expert Rev Endocrinol Metab.* 2008;3(6):715–724.
- Sweetman L, Nyhan WL. "Propionic acidemia." In Scriver CR et al. (eds). *OMMBID.* 2015.
- Numa S, Yamashita S. "Acetyl-CoA carboxylase and its regulation in lipid synthesis." *Curr Top Cell Regul.* 1974;8:197–246.
- Jitrapakdee S, Wallace JC. "Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase." *Biochem J.* 1999;340(Pt 1):1–16.
- Saqib MA, et al. "Biotinidase deficiency." *Eur J Pediatr.* 2020;179(6):857–866.
- Mock DM. "Biotin: from nutrition to therapeutics." *J Nutr.* 2017;147(8):1487–1492.