Metabolismo de Lipoproteínas
Estrutura e Classificação
``` LIPOPROTEÍNAS = PARTÍCULAS ESFÉRICAS: Núcleo: Ésteres de Colesterol + Triglicerídeos (Hidrofóbicos) Superfície: Fosfolipídios + Colesterol Livre + Apolipoproteínas (ApoXXX)
CLASSIFICAÇÃO (Por Densidade Ultracentrifugação): Quilomícrons (< 0.95 g/mL): ApoB-48+ApoA-I+ApoC-II+ApoE; TG-Ricos (85-90%!) Intestino → Linfa → Circulação → Tecidos → Fígado VLDL (0.95-1.006): ApoB-100+ApoC-II+ApoE; TG-Ricos (55-65%!); Hepático IDL (1.006-1.019): Intermediário VLDL→LDL; Captado Parcialmente Fígado (LDL-R) LDL (1.019-1.063): ApoB-100 APENAS; Colesterol-Rico (45-55%!); "Colesterol Ruim" HDL (1.063-1.21): ApoA-I (Principal!) + ApoA-II; Menor, Mais Denso; "Colesterol Bom" Lp(a) = LDL-Like + Apo(a) via Dissulfeto à ApoB-100; Kringles = Homólogo Plasminogênio!
APOLIPOPROTEÍNAS (APOs = Proteínas Estruturais + Ligantes de Receptores): ApoB-100: LDL+VLDL+IDL = Ligante Para LDLR (Endocitose Mediada Receptor!) ApoB-48: Quilomícrons = Truncado (Sem Domínio LDLR-Ligação!) → Fígado Capta Via ApoE ApoA-I: HDL = Ativa LCAT! = Ativa ABCA1 Efflux! ApoC-II: Ativa LPL (Lipase Lipoproteica!) = Crítico Para Hidrólise TG! ApoC-III: Inibe LPL + Inibe Captação Hepática → ↑TG Se Aumentado! ApoE: Ligante LDLR + LDLR-Related Protein (LRP); ApoE4 = Risco Alzheimer! ```
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Via Exógena (Quilomícrons) e Endógena (VLDL→LDL)
``` VIA EXÓGENA (ABSORÇÃO INTESTINAL): Dieta → Intestino: Colesterol+AGs+Monoglicerídeos Absorvidos → Ressíntese TG + Embalagem = Quilomícrons (ApoB-48+ApoA-I) → Linfa → Ducto Torácico → Sangue → LPL (Endotélio Muscular+Adiposo, Ativada por ApoC-II!): Cliva TG → AGs + Glicerol → Captados por Tecidos! → Quilomícron Remanescente (ApoB-48+ApoE, Sem ApoC-II) → Fígado (LRP!) = Clearance
VIA ENDÓGENA (HEPÁTICA): Fígado: Sintetiza TG + Empacota = VLDL (ApoB-100+ApoC-II+ApoE) VLDL → Circulação → LPL → TG Hidrolisados → ↓VLDL → IDL IDL: 50% Captado por Fígado (Via ApoE+LDLR ou LRP) 50% → Lipase Hepática → REMOVE + ApoE → LDL (ApoB-100 Apenas!) LDL: Captado Por LDLR em Fígado (70%!) + Periférico (LDLR = Baixa Expressão) LDLR: Clathrin-Coated Pit → Endocitose → Endossoma ácido → LDL Dissociado → LDLR Reciclado! Colesterol LDL Intracelular → ↓SREBP (↓LDLR Expressão) + ↓HMG-CoA Red (↓Síntese)!
PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9): Secretada pelo Fígado → Liga LDLR Extracelularmente → Complexo LDLR-LDL-PCSK9 → Endossoma → LDLR Degradado (Não Reciclado!) = PCSK9 ↑ → ↓LDLR → ↑LDL Plasmático! PCSK9 LOF Mutations (Familia): ↓LDL Crônico → ↓90% DCV! (Natural Experiment = Validação Target) PCSK9 GOF Mutations: ↑LDL → Hipercolesterolemia Familiar Autossômica Dominante
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH): Tipo Mais Comum: LDLR Mutação (1:200 a 1:500!) Heterozigótica FH: LDL 200-400 mg/dL → ↑↑↑ DCV Prematura Homozigótica FH: LDL > 500 mg/dL → DCV Na Infância! Xantomas Tendinosos! Diagnóstico: Simon Broome Criteria + Genetic Testing Tratamento: Estatina Alta Intensidade + Ezetimiba + PCSK9i; Aférese Se Grave ```
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Transporte Reverso de Colesterol (HDL)
``` HDL = TRANSPORTE REVERSO COLESTEROL (PERIFÉRICO → FÍGADO):
PASSO 1 - EFFLUX CELULAR: ABCA1 (ATP-Binding Cassette A1): Macrófagos + Células Periféricas ApoA-I (Discoidal HDL Nascente!) + ABCA1 → Transfere FC + PL Para HDL LOF ABCA1 = DOENÇA DE TANGIER (Acúmulo Colesterol em Macrófagos = Tonsilas Alaranjadas!) ABCG1: Transfere Colesterol Para HDL Maduro (Esferoidal) SR-BI: Bidirecional (Fígado = Saída Seletiva; Periférico = ?)
PASSO 2 - ESTERIFICAÇÃO: LCAT (Lecithin-Cholesterol Acyltransferase): Ativa Por ApoA-I! → Esterifica Colesterol Livre → Éster de Colesterol → Entra no Núcleo Hidrofóbico → HDL Esférico e Maduro! LOF LCAT = Acúmulo FC + Córnea Opacidade!
PASSO 3 - TRANSFERÊNCIA/CAPTAÇÃO: CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein): Troca CE de HDL → TG de VLDL/LDL (e Vice-Versa) → HDL "Empobrecido" CETP Inhibitors: Dalcetrapib/Anacetrapib → ↑HDL Mas SEM Benefício CV! (HDL Funcional ≠ HDL Alto por Inibição CETP) SR-BI (Fígado): Captação Seletiva CE de HDL (SEM Endocitose da Partícula!) LDLR: Capta ApoE-Enriquecido HDL
PASSO 4 - ELIMINAÇÃO HEPÁTICA: Colesterol → Bile (Sais Biliares) → Excreção Fecal! Sequestrantantes de Ácidos Biliares (Colestiramina/Colesevelam): Interrompem Reabsorção Entero-Hepática!
HDL E DCV: PARADOXO! ↑HDL Epidemiológico = ↓DCV (Observação) Mas HDL-Elevating Drugs (Niacina/CETP Inh) = Sem Benefício Clínico! Razão: Funcionalidade HDL > Quantidade (PON1 Atividade = Paraoxonase! = Antiox) Dysfunctional HDL = Inflamatório (Acúmulo SAA = Serum Amyloid A em Inflamação) ```
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Farmacoterapia Dislipidemia
``` ESTATINAS (HMG-CoA REDUTASE INIBIDORES): Mecanismo: Inibem Rate-Limiting Step Colesterol Síntese (Mevalonato → Colesterol) → ↓Colesterol Intracelular → ↑SREBP-2 → ↑LDLR Expressão + ↑PCSK9 Expressão (!) → ↑Captação LDL → ↓LDL Plasmático (20-60% Dependendo Potência!) EFEITOS PLEOIOTRÓPICOS: ↑eNOS, ↓CRP, ↓TNF-α, ↓PAI-1 (↓Trombose)
POTÊNCIAS (LDL ↓): Alta Intensidade (> 50% ↓LDL): Rosuvastatina 20-40 mg, Atorvastatina 40-80 mg Moderada (30-50%): Atorvastatina 10-20, Rosuvastatina 5-10, Sinvastatina 20-40 Baixa (< 30%): Sinvastatina 10, Pravastatina 10-20, Lovastatina, Fluvastatina
EAs ESTATINAS: Miopatia (0.1%): Mialgia (↑CK < 10×), Miosite (CK 10-40×), Rabdomiólise (CK > 40× = Rara!) Interações: SINVASTATINA + FIBRATOS/AMLODIPINA/NIACINA = ↑Risco Miopatia! (CYP3A4) Hepatotoxicidade: ↑ALT/AST (< 3× = Geralmente Benigno; > 3× = Monitorar) DM Novo (Modesto Risco ↑ ~10%!): Mecanismo = ↓Ubiquitinação GLUT4? Cognitivo: Relatos; Não Comprovado Causalmente CK BASELINE: Não Obrigatório (Apenas Se Sintomático ou Alto Risco)
EZETIMIBA: NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) Inibidor → ↓Absorção Colesterol Intestinal (~50% ↓Colesterol Dieta) → ↓Entrega Hepática → ↑LDLR (Compensatório!) → ↓LDL ~15-25% IMPROVE-IT (+ Sinvastatina vs Sinvastatina): LDL ↓ 53 vs 70 mg/dL → ↓CV 6.4% vs 7.2%! (Modest!) SEGURO: Sem Miopatia (Diferente Estatinas) = Complemento Excelente!
PCSK9 INIBIDORES (Anticorpos Anti-PCSK9): EVOLOCUMABE (Repatha, Amgen): Liga PCSK9 → Bloqueia Ligação com LDLR → LDLR Reciclado → ↓LDL 60%! FOURIER (+ Estatina, DCV Estabelecida): LDL 30 vs 92 mg/dL! CV HR 0.85! FDA 2017! ALIROCUMABE (Praluent, Sanofi): ODYSSEY OUTCOMES (+Estatina, Pós-SCA): LDL ↓61%! CV HR 0.85! OS HR 0.85! FDA 2015! INCLISIRANA (Leqvio, RNA Interferência/siRNA Anti-PCSK9): Dose: SC 2× Ano (Dia 0, Mês 3, Depois Q6 Meses)! = MUITO CONVENIENTE! ORION-10+11: LDL ↓50%! (Similar a Anticorpos) = Menos Frequente! FDA 2021!
FIBRATOS (ATIVADORES PPAR-α): Fenfibrato, Bezafibrato, Gemfibrozila: PPARα → ↑LPL (↑TG Catabolismo) + ↓ApoC-III (↓TG) + ↑ApoA-I (↑HDL) ↓TG 30-50%! + ↑HDL 5-15%! + ↓LDL PEQUENO (↑LDL Grande Buoyant vs ↓Small Dense) CAMPO, ACCORD-Lipid: NÃO Reduziram CV Além de Estatinas! MAS: ↓Pancreatite Se TG > 1000 mg/dL (Indicação Principal = TG Muito Alto!) EAs: Miopatia (Especialmente + SINVASTATINA = EVITAR COMBINAÇÃO! = ↑CK Grave) ↑Creatinina (Competes Com Creatinina Secretion = Falso, Não Real Renal Damage) Colelitíase (↑Colesterol Biliar)
ÔMEGA-3 (AG Ω-3): VASCEPA (EPA = Ácido Eicosapentaenoico, Icosapent Etil 4g/d): REDUCE-IT (+ Estatinas, TG 135-499 mg/dL, DCV/DM2): MACE HR 0.75! (25% ↓ Relativo!) OS HR 0.83! FDA 2019! Mecanismo Independente TG? (↓Inflamação, ↑Membrana Adiposidade = EPA-Enriquecimento?) NÃO Aprovado Para DHA+EPA Combinado (STRENGTH Com DHA+EPA = NEGATIVO!) EAs: ↑FA (3.1% vs 2.1%), Sangramento (Antiagregante Leve)
VOLANESORSEN (Waylivra = ASO Anti-ApoC-III mRNA): ↓ApoC-III → ↑LPL → ↓TG Dramático! APPROACH (FCS = Familiar Chylomicronemia Syndrome): ↓TG 77%!!! FDA Não Aprovado EUA (Plaquetopenia) EMA Aprovado Europa (Hipertrigliceridemia Familiar Severa)
COLESTIRAMINA/COLESEVELAM (Sequestrantes Ácidos Biliares): Liga Ácidos Biliares no Lúmen → Interrompe Reabsorção Entero-Hepática → ↑Síntese ABs Hepática → ↑LDLR ↓LDL 15-25%; ↑TG (Efeito Negativo!) → Não Usar Se TG Elevado Colesevelam: Também ↓Glicose (DM2)! EAs: Constipação (Muita!), Flatulência, Interagem com MUITOS Medicamentos (Dar 1h Antes/4h Depois) ```
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Referências
- Sabatine MS, et al. "Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1713–1722.
- Bhatt DL, et al. "Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia." *N Engl J Med.* 2019;380(1):11–22.
- Cannon CP, et al. "Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes." *N Engl J Med.* 2015;372(25):2387–2397.
- Grundy SM, et al. "2018 AHA/ACC guideline on the management of blood cholesterol." *J Am Coll Cardiol.* 2019;73(24):e285–e350.
- Schwartz GG, et al. "Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome." *N Engl J Med.* 2018;379(22):2097–2107.