Metabolismo do Glicogênio
Estrutura do Glicogênio
``` GLICOGÊNIO: Polissacarídeo de Armazenamento de GLICOSE em Animais LIGAÇÕES: α-1,4 (Lineares = Backbone) + α-1,6 (Ramificação = A Cada 8-10 Glicoses!) ARMAZENAMENTO: Fígado (70-100g = 8% Peso; Até 10-12h de Jejum!) Músculo (300-400g Total = ~1.5% Massa; Só Local = Sem Glicose-6-Fosfatase!)
VANTAGENS DE RAMIFICAÇÃO: ↑Extremidades Não-Redutoras (MAIS Extremidades = MAIS Sítios de Ataque Simultâneo!) → ↑Velocidade Mobilização (Importante Para Exercício = Miofosforilase Atua NÃO Redutora!) ↑Solubilidade (Ramificado = Menos Empacotamento = Mais Hidrófilo) ↓Atividade Osmótica (1 Glicogênio vs Milhares de Glicoses Livres = Vantagem!) ```
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Glicogênese e Glicogenólise
``` GLICOGÊNESE (SÍNTESE DE GLICOGÊNIO): Glicose → Glicose-6-P (Hexoquinase/Glicocinase) → Glicose-1-P (Fosfoglicomutase) → Glicose-1-P + UTP → UDP-Glicose + PPi (UDP-Glicose Pirofosforilase) PPi → 2 Pi (Pirofosfatase = Torna Reação IRREVERSÍVEL TERMODYNAMICAMENTE!)
GLICOGENINA (= CEBADOR OBRIGATÓRIO!): Proteína com 8 Resíduos de Tirosina → Auto-Glicosila Tyr194! → Cadeia Inicial 7-8 Glicoses → Substrato Para GLICOGÊNIO SINTASE!
GLICOGÊNIO SINTASE: UDP-Glicose → Glicogênio (α-1,4 APENAS) Enzima CHAVE Regulatória = INATIVA (Forma-a = Fosforilada) + ATIVA (Forma-b) Insulina → Desfosforila (Via PP-1 Ativação) → ATIVA! Glucagon/Adrenalina → PKA → Fosforila → INATIVA!
ENZIMA RAMIFICANTE (Glicanil-α-1,4→α-1,6-Transferase): Move Segmento 6-7 Glicoses de Extremidade → Liga Via α-1,6! = Cria Ramificação
GLICOGENÓLISE (DEGRADAÇÃO): GLICOGÊNIO FOSFORILASE (= Enzima-Chave!): Glicogênio + Pi → Glicose-1-P (FOSFÓRÓLISE, Não Hidrólise!) Libera Glicose-1-P de Extremidades Não-Redutoras (α-1,4 APENAS!) PARA a 4 Resíduos da Ramificação = PARA AÍ!
ENZIMA DESRAMIFICANTE (Dupla Atividade!): 1. Transferase: Move 3 Glicoses de Ramificação → Cadeia Linear 2. α-1,6-Glucosidase: Cliva ÚLTIMO Glicosil α-1,6 → GLICOSE LIVRE (10% Total!) = Por Isso Glicogenólise = 90% Glicose-1-P + 10% Glicose Livre!
Glicose-1-P → Glicose-6-P (Fosfoglicomutase) FÍGADO: Glicose-6-P → Glicose (Via G6PASE!) → EXPORTA Para Sangue! MÚSCULO: SEM G6Pase → Glicose-6-P Fica No Músculo → Glicolise Local!
REGULAÇÃO: FOSFORILASE b (INATIVA, NÃO Fosforilada): Ativada Por: AMP (↑Em Exercício = Energia Baixa!) Inibida Por: ATP, Glicose-6-P, Glicose
FOSFORILASE a (ATIVA, Fosforilada = PKA): Glucagon → GCPR → Gs → Adenilil Ciclase → ↑cAMP → PKA PKA → ↑Fosforilase Kinase → ↑Fosforilação Fosforilase b → a! Adrenalina (β2) = Mesmo Mecanismo (Músculo!) PP-1 = Desfosforila → Inativa (Insulina Ativa PP-1!)
INSULINA (ANTI-GLUCAGON): Receptor Insulina → IRS-1 → PI3K → PDK1 → PKB/AKT AKT → ↑PP-1 (Desfosforila Fosforilase = ↓Degradação) + ↑Glicogênio Sintase! + ↑GSK-3β Inibição (GSK-3β Fosforila Glicog. Sintase = Inativa!) AKT Fosforila GSK-3β → INATIVA GSK-3β → Glicog. Sintase ATIVA! ```
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Gliconeogênese
``` DEFINIÇÃO: Síntese Hepática (E Renal) de Glicose de Precursores Não-Carboidrato
QUANDO: Jejum (> 4-6h) + Exercício Prolongado + Baixo Carboidrato
PRECURSORES: PIRUVATO: Via Ciclo de Alanina (Músculo→Fígado) + Lactato (Cori!) LACTATO: Cori Ciclo (RBCs + Músculo = Sem Mitoc → Lactato → Fígado → Glicose) GLICEROL: Lipólise (TG → AG + Glicerol → Fígado → Glicerol-3-P → DHAP → Gliconeogênese) AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS: Glucogênicos (Aspartato, Glutamato, Ala etc.) via TCA Intermediários
4 ENZIMAS ESPECÍFICAS (Contornam Etapas Irreversíveis da Glicólise): 1. PIRUVATO CARBOXILASE (Mitocôndria!): Piruvato + CO₂ + ATP → OXALOACETATO (OAA) BIOTINA DEPENDENTE! (VitB7 = Cofator Carboxilação!) ATIVADA POR: Acetil-CoA (= Sinal: "Combustível Suficiente = Replenish OAA") OAA = Não Pode Sair Mitocôndria Diretamente → Convertido em MALATO ou ASP!
2. PEPCK (FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASE): OAA + GTP → PEP + CO₂ + GDP (Citosol OU Mitocôndria Dependendo Forma) Enzima Regulatória! INDUZIDA POR: Glucagon, Cortisol, Glucocorticoide, Jejum INIBIDA POR: Insulina! METFORMINA: ↓PEPCK Expressão (Via ↑AMPK) = UM DOS Mecanismos Anti-DM2
3. FBPase-1 (FRUCTOSE-1,6-BISFOSFATASE): Frutose-1,6-bisP → Frutose-6-P + Pi (IRREVERSÍVEL em Gliconeog!) INIBIDA POR: AMP (↑Exercício, Baixo ATP = ↓Gliconeogênese!) ATIVADA POR: ATP, Citrato PFK-1 (Glicólise = Direto Oposto) É ATIVADA POR AMP = ANTICÍCLICO!
4. GLICOSE-6-FOSFATASE (G6Pase = MICROSSOMAL = RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO!): Glicose-6-P → Glicose + Pi (LIBERA Glicose Para Sangue!) PRESENTE APENAS: Fígado + Rim! (MÚSCULO = AUSENTE = Por Isso Músculo Retém Glicose!) Necessita: Transportador G6PT (SLC37A4) Para Entrar No ER → G6Pase Para Converter VON GIERKE = G6Pase OU G6PT Deficiência!
REGULAÇÃO GLICONEOGÊNESE: ↑GLUCAGON (Jejum): ↑PEPCK + ↑FBPase (Via ↓F-2,6-BP = ↑FBPase-1) ↑CORTISOL (Stress): ↑PEPCK + ↑Substrato (Proteólise → AAs) ↑ADRENALINA: ↑Substrato (↑Lactato Muscular + ↑Glicerol TG Lipólise) ↓INSULINA: Permite ↑PEPCK, ↑FBPase (Insulina Inibe Ambas!) ETANOL: ↑NADH (Álcool Desidrogenase + Acetaldeído Desidrogenase) → ↓OAA + ↓Piruvato → INIBE Gliconeogênese → HIPOGLICEMIA ALCOÓLICA (Jejum + Álcool = MUITO PERIGOSO!) ```
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Doenças do Glicogênio (GSD)
``` GSD-Ia (VON GIERKE = GLICOSE-6-FOSFATASE DEFICIÊNCIA): G6Pase → GLICOSE-6-P Acumula → Glicogênio ++ No Fígado! Não Libera Glicose → HIPOGLICEMIA GRAVE Jejum! G6-P Acumula → Via Hexose Monofosfato → ↑Ribose-5-P + ↑PRPP → ↑Síntese Purina → ↑URATO (GOTA!) → ↑Frutose-6-P → Glicolise → ↑Piruvato → ↑Lactato (ACIDOSE LÁTICA!) → ↑Acetil-CoA → ↑TG (HIPERTRIGLICERIDEMIA) + ↑Corpos Cetônicos MANIFESTAÇÕES: Hepatomegalia ++, Hipoglicemia Neonatal, Acidose Lática, Hiperuricemia, Renomegalia DIAGNÓSTICO: Glicemia Cai Com Glucagon MAS NÃO Sobe (Glicogenólise OK = Libera G6P, Mas G6Pase Não Converte em Glicose!) Alanina TAMBÉM Não Responde (Gliconeogênese Bloqueada!) TRATAMENTO: CORNSTARCH Cru (Amido = Digestão Lenta = ↑Glicose Sustentada!) + Contínua Alimentação Cirurgia De Derivação Portocava (Passado) + Terapia Gênica (Futuro)
GSD-Ib: G6PT (Transportador) Deficiência = Similar Ia + NEUTROPENIA (↓G6P em Granulócitos)
GSD-II (POMPE = ÁCIDA MALTASE = DÉFICIT LISOSOMAL): Ácida Maltase (α-1,4-Glucosidase Lisossomal = GAA) Deficiência → Glicogênio ACUMULA NO LISOSSOMO! (Incomum = Lisossomo!) = LISOSSOMAL STORAGE DISEASE (GSD-II = Única GSD Lisossomal) FORMAS: Infantil (GAA < 1% = Cardiomegalia GRAVE!, Hipotonia, Morte < 2 Anos) Tardia (5-40% GAA = Miopatia Progressiva, ESCADARIA NÃO SOBE!, Insuficiência Respiratória) ECG: Intervalo PR Curto + QRS Gigante (Cardiomegalia!) DIAGNÓSTICO: ↑CK, ↑Urina Glicose-Tetrassacarídeo, Confirmação GAA Atividade + Genética TRATAMENTO: ALGLUCOSIDASE-α (Myozyme = Recombinante GAA = ERT)! ↓Cardiomegalia Dramática Em Infantil! + Sobrevida ↑↑ Miglustat Chaperon (CARRIM-LTS) = Melhorar Uptake ERT
GSD-III (CORI-FORBES = ENZIMA DESRAMIFICANTE DEFICIÊNCIA): Glicogenólise Para (Extremidades Não-Redutoras OK, Mas Não Desramifica!) → Limites Dextrinas Acumulam (Aspecto "Cacho de Uva" Glicogênio Truncado) Clinicamente Similar a Von Gierke PORÉM: GLUCAGON Sobe Glicose Parcialmente! (Porque Extremidades Não-Redutoras São Mobilizáveis Antes das Ramificações) FÍGADO + MÚSCULO (Diferente Von Gierke = Só Fígado Principalmente) Tratamento: Similar Von Gierke (Cornstarch), Mais Benigno Que Ia
GSD-V (McARDLE = MIOFOSFORILASE = MÚSCULO APENAS): Fosforilase Muscular Deficiência (Não Hepática = Por Isso APENAS Sintomas Musculares!) → Músculo Não Degrada Próprio Glicogênio → ↑Glicogênio Muscular → EXERCÍCIO → Cãibras + Mialgia + Fadiga Precoce! FENÔMENO "SECOND WIND" (VENTO SEGUNDO!): Exercício → Cãibras → Pausa Breve → Prossegue Mais Facilmente! Após 8-10 min de Exercício = Circulação Aumenta = Glicose + AGLs Chegam ao Músculo = Alivia! MYOGLOBINÚRIA (Urina Avermelhada = Rabdomiólise!) Após Exercício Intenso DIAGNÓSTICO: Teste Isquêmico (Isquemia + Exercício = Sem ↑Lactato, Mas ↑NH₄+ = Normal) Lactato Não Sobe (Glicose Muscular Não Mobilizável) = PATOGNOMÔNICO! TRATAMENTO: Exercício Moderado (Aeróbico Melhora!) + Carboidrato Pré-Exercício, Sucrose/Glicose
GSD-VI (HERS = FOSFORILASE HEPÁTICA): Fosforilase Hepática Deficiência (Não Muscular!) Hepatomegalia + Hipoglicemia Leve (Menos Grave Que Von Gierke = Gluconeogênese Intacta!) Tratamento Geralmente Desnecessário Além de Dieta ```
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Referências
- Koeberl DD, et al. "Glycogen storage diseases." *N Engl J Med.* 2012;367(3):207–213.
- van den Hout HM, et al. "The natural course of infantile Pompe's disease." *Pediatrics.* 2003;112(2):332–340.
- Bruni N, et al. "Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in Pompe disease." *J Neurol.* 2017;264(8):1736–1743.
- Kishnani PS, et al. "Diagnosis and management of glycogen storage diseases type I." *Mol Genet Metab.* 2014;111(4):439–441.
- Lucia A, et al. "McArdle disease: what do neurologists need to know?" *Nat Clin Pract Neurol.* 2008;4(10):568–577.