Metabolismo de Aminoácidos
Aminoácidos Essenciais e Estrutura
``` 20 AMINOÁCIDOS CANÔNICOS (α-Amino + α-Carboxil + Cadeia Lateral = R): GRUPOS POR POLARIDADE: Não-Polares: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Trp, Met Polares Não-Carregados: Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, Gln Carregados (+): Lys, Arg, His Carregados (-): Asp, Glu
ESSENCIAIS (Não Sintetizados por Mamíferos = DIETA OBRIGATÓRIA): Mnemônica = "PVT TIM HaLL" (8 Clássicos): Phe (Fenilalanina), Val (Valina), Thr (Treonina), Trp (Triptofano) Ile (Isoleucina), Met (Metionina), His (Histidina) = Semi (Crescimento) Arg (Arginina) = Semi (Trauma/Doença) + Leu (Leucina) + Lys (Lisina) SEMI-ESSENCIAIS: His (Criança!) + Arg (Restrição/Doença) CONDICIONALMENTE ESSENCIAIS: Gln, Pro, Cys, Tyr (Restrição + PKU)
FUNÇÕES ESPECIAIS: Gly: Heme (δ-ALA Sintase!), Colágeno (Gly-X-Y), Conjugação Bile, Creatina Ala+Gln: Transporte Nitrogênio Músculo→Fígado Cys+Glu+Gly: Precursores GLUTATIONA (GSH)! His: Histamina Precursor (Histidina Descarboxilase → Histamina + CO₂) Trp: Serotonina (Triptofano→5-HTP→Serotonina) + Melatonina + NAD+! Tyr: Dopamina→Noradrenalina→Adrenalina + Melanina + Hormônios Tireoidianos! Phe: → Tyr (PAH, VitB6) + Feniletilamina + Neurotransmissores Arg: Óxido Nítrico (NO Sintase: Arg + O₂ → NO + Citrulina!) + Creatina + Poliaminas ```
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Transaminação e Catabolismo
``` TRANSAMINAÇÃO (AMINOTRANSFERASES): MECANISMO (VitB6-Dependente = PLP!): Aminoácido + α-Cetoglutarato → α-Cetoácido + Glutamato (PLP = Cofator = Forma Base de Schiff com ε-NH₂ de Lisina Enzimática!) Depois: Glutamato + Oxaloacetato → α-Cetoglutarato + Aspartato
AST (Aspartato Aminotransferase = GOT): Asp + α-KG ↔ OAA + Glu Localização: Hepático (Mitoc+Citosol) + Cardíaco + Músculo + Eritrócito INFARTO: ↑AST Horas 6-12 (Pico 24-48h, Normaliza 3-5d) HEPATITE: ↑↑ AST (Mas ALT Mais Hepático Seletivo)
ALT (Alanina Aminotransferase = GPT): Ala + α-KG ↔ Piruvato + Glu Localização: MAIS HEPÁTICO ESPECÍFICO! (Citosol Predominante) HEPATITE: ALT > AST (Aguda) = Marcador Hepatocelular! COLESTASE: ↑GGT+ALP > ALT+AST
RAZÃO AST/ALT: < 1 (Hepatite Viral/NASH/Não-Alcoólica) > 2 (Hepatite Alcoólica = AST ↑ Mais por Dano Mitocondrial + GGT ↑↑)
CICLO DA ALANINA (MÚSCULO-FÍGADO): MÚSCULO: Glicose → Piruvato → (ALT) + Glu → Ala + α-KG Proteína Muscular → AAs → Transaminação → Glutamato + Piruvato → Ala CORRENTE: Ala Transportada Para FÍGADO FÍGADO: Ala + α-KG → (ALT) → Piruvato + Glu Piruvato → Gliconeogênese → Glicose! Glu → NH₃ → UREIA (Detoxificação) = CICLO ALANINA-GLICOSE (Cori Ciclo Para N = Análogo ao Cori Lactato)
CATABOLISMO AAs → Intermediários Ciclo Krebs: CETOGÊNICOS (→ AcetilCoA APENAS = SÓ Corpos Cetônicos OU Lípidos, NÃO Glicose): LEU (ÚNICA Exclusivamente Cetogênica No Humano = Lembrar!) LYS (TAMBÉM Exclusivamente Cetogênica! = Raro 2 Juntos!) GLICOGÊNICOS E CETOGÊNICOS (Ambos!): Phe, Trp, Tyr, Ile, Thr (→ Succinil-CoA + AcetilCoA) GLICOGÊNICOS PUROS: Todos os Outros (Via OAA, Succinil-CoA, Piruvato = Gliconeogênese)
GLUTAMATO DESIDROGENASE: Glu ↔ α-KG + NH₄+ (↔ = Bidirecional!) Liga Metabolismo AAs ao Ciclo Krebs REGULAÇÃO: ↑ADP, ↑NAD+, ↑L-Leucina (Alostérico!) = Ativa ↑ATP, ↑GTP, ↑NADH = Inibe ```
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Ciclo da Ureia
``` FUNÇÃO: CONVERTER NH₄+ (TÓXICO!) → UREIA (INÓCUA, Excretada Renalmente)
ENZIMAS (MITOCONDRIAL + CITOSOLICO): 1. CPS-I (CARBAMIL FOSFATO SINTASE I = MITOCÔNDRIA): NH₄+ + CO₂ + 2 ATP → Carbamil-Fosfato N-Acetil-Glutamato (NAG) = ATIVADOR ALOSTÉRICO OBRIGATÓRIO! (NAG = Arg + AcetilCoA via NAG Sintase → ↑Arg → ↑NAG → ↑CPS-I = Feedback+) Deficiência CPS-I = Hiperamonemia (Rara) CPS-II (CITOSOL) = Síntese Pirimidinas (NÃO Ureia!)
2. OTC (ORNITINA TRANSCARBAMILASE = MITOCÔNDRIA, X-LINKED!): Ornitina + Carbamil-Fosfato → Citrulina MAIS COMUM Defeito Ciclo Ureia! X-Linked = Homens = GRAVE; Mulheres = Portadoras (Leve a Moderado) Hiperamonemia Neonatal → Encefalopatia Se Não Tratada! DIAGNÓSTICO: ↑NH₄+, ↑Ornitina (Acumula!), ↓Citrulina, ↑Ácido Orótico! (Pirimidinas Acumula) (Ácido Orótico ↑ = CPS-II Usa Mais Carbamil-Fosfato = Diferencia de CPS-I Deficiência) TRATAMENTO: Baixa Proteína, Lactulose, Benzoato Na (Liga NH₄+ → Excreta) Argininosuccinato → Fornece N Excreção Alternativa
3-4. ASS + ASL (CITOSOL = ARGININOSUCCINATO SINTASE + LIASE): Citrulina + Aspartato → Argininosuccinato → Arginina + Fumarato Deficiência ASS = Citrullinemia Tipo I (↑Citrulina!) Deficiência ASL = Argininosuccinicacidemia (↑AS!)
5. ARGINASE-I (CITOSOL, FÍGADO): Arginina → Ornitina + Ureia! Deficiência = ↑Arginina (Raríssima) = Espasticidade + Retardo Mental (Mecanismo ?)
TRANSPORTE ORNITINA: Ornitina+Citrulina TROCADOS via ORC1 (Mitofagia Membrana)! HMCS1 = Deficiência = Rara!
REGULAÇÃO CICLO UREIA: ↑Proteína Dietética → ↑AAs → ↑NH₄+ → ↑CPS-I (Via NAG) → ↑Ureia Jejum/Catabolismo → ↑Proteolíse → ↑NH₄+ → ↑Ciclo ↓Arg Exógeno → ↓NAG → ↓CPS-I (Por Isso Arg = "Essencial" em Doenças Catabolismo)
HIPERAMONEMIA: NH₄+ > 80 μmol/L = Hiperamonemia MECANISMO NEUROTOXICIDADE: NH₄+ + α-KG → Glutamato (Via GDH) → Glutamina (Acumula Astrócitos!) ↑Gln Osmoticamente Ativa → Edema Astrocitário → Edema Cerebral! ↓α-KG → ↓Ciclo Krebs → ↓ATP Neuronal ↑Glutamato → NMDA Excitotoxicidade ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: Causas: Cirrose, Shunts Porto-Sistêmicos, Infecção, GI Hemorragia (↑AA = NH₄+) Lactulose (↓pH → NH₄+ Forma → ↓Absorção + Catartivo) Rifaximina (↓Bactérias Produtoras NH₄+ Intestino) L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): Substrato Ciclo Ureia ```
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Fenilcetonúria e Outros Erros Inatos
``` FENILCETONÚRIA (PKU = HYPERPHE Type I): PAH (FENILALANINA HIDROXILASE, PLP!) Deficiência → Phe Acumula! PAH: Phe + O₂ + BH₄ (Tetrahidrobiopterina) → Tyr + H₂O + BH₂ BH₄ = Cofator! (PTPS, DHPR Regeneram BH₄ → Defeitos BH₄ Também = PKU-Like)
MANIFESTAÇÕES (Sem Triagem/Tratamento): Retardo Mental GRAVE (Phe Tóxica Para Neuronal Desenvolvimento!) Convulsões (Meses de Vida) Hipopigmentação: ↓Tyr → ↓Melanina → Pele Clara, Olhos Azuis, Cabelos Louros Odor Rato (=Ácido Fenilpirúvico na Urina! = "Mouse Urine Odor") Microcefalia PKU MATERNA: Mãe PKU Não-Tratada → Phe Cruza Placenta → Feto: Microcefalia+CHD+IUGR
TRIAGEM NEONATAL: TESTE GUTHRIE (Sangue Seco = Gota de Sangue No Calcanhar 48-72h de Vida): Inibição Bacillus subtilis por β-Tienilalanina → Se Phe Alta = Crescimento B. subtilis! CONFIRMAÇÃO: Fluorimetria/LC-MS/MS (Quantitativo) PKU = 1:15.000 Nascimentos (Variável: ↑Irlanda, ↓Japão/Israel)
TRATAMENTO: DIETA BAIXA FENILALANINA (Restringir Proteína Animal = Principal Fonte Phe!) Fórmulas Especiais (AA Sem Phe) + Monitorar Phe (< 360 μmol/L = Alvo) SAPROPTERINA (BH₄ = Kuvan): 30-50% PKU Responde (Mutações Missense Suaves) → ↑Atividade PAH Residual Via Chaperona Farmacológica PEGVALIASE (Peg-PAL = Phe Amônia-Liase Peguilada = Enzimoterapia): Converte Phe → Trans-Cinamato + NH₄+ (Via Bactéria Enzima = Alternativa a PAH!) FDA 2018 para PKU Adulto Não-Controlado
ALCAPTONÚRIA (HGD = Homogentisato 1,2-Dioxigenase Deficiência): Tyr → Homogentisato → ACUMULA! (Polímero Negro = Alaptona) Urina Fica PRETA Ao Ar (Oxidação) Artrite Ocrônica (Depósito Em Cartilagem) + Valve/Coronária Calcificação Benigna Comparada a PKU; Sem Tx Efetivo (Nitisinona = ↑Homogentisato... Paradoxo)
DOENÇA DE MAPLE SYRUP (MSUD = Aminoacidúria de Ramificados): Deficiência BCKDH (Branched-Chain α-Keto Acid Dehydrogenase Complex, Mitocôndria) BCKDH = Análogo PDC (Usa: TPP+Lip+FAD+NAD+CoA = MESMOS Cofatores!) BCKDH Metaboliza: Leucina+Isoleucina+Valina Cetoácidos! Acumula: Leu+Ile+Val+Cetoácidos → Urina MAPLE SYRUP (Xarope Bordo) Neurotóxico (Leu = Principal!) → Cetoacidose, Encefalopatia Neonatal Triagem Neonatal: ↑Leu+Ile+Val no Sangue Seco Tratamento: Dieta Baixa BCAA + Tiamina (Se MSUD Responsivo)
HOMOCISTINÚRIA (CBS = Cistationina β-Sintase Deficiência): Met → Homocisteína → (CBS + PLP/B6!) → Cistationina → Cisteína CBS Deficiência → Homocisteína Acumula! MANIFESTAÇÕES: Ectopia Lentis (Marfan-Like, Mas DESCENDENTE não Ascendente!), Trombose (Homocis = Pró-Trombótico!), Retardo Mental, Osteoporose Triagem: ↑Homocisteína Urina+Plasma; ↑Met Sangue Tratamento: Piridoxina (50% Respondem!) + Betaína (Metila Homocisteína→Met) + ↓Met Dieta ```
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Referências
- Scriver CR, et al. "The hyperphenylalaninemias of man and mouse." *Annu Rev Genet.* 1985;19:217–244.
- Brusilow SW, et al. "Urea cycle enzymes." *Annu Rev Biochem.* 1987;56:463–487.
- Vockley J, et al. "Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline." *Genet Med.* 2014;16(2):188–200.
- Häberle J, et al. "Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders." *Orphanet J Rare Dis.* 2012;7:32.
- Smith I, et al. "Behavior and intelligence of adults with early-treated phenylketonuria." *N Engl J Med.* 1993;328(22):1590–1595.