Bioquímica dos Lipídios: Fosfolipídios e Eicosanoides
Estrutura dos Lipídios Biológicos
``` ÁCIDOS GRAXOS (AGs): Cadeia Alifática (CH₃-(CH₂)n-COOH) Saturados: Sem Duplas Ligações (Palmítico 16:0, Esteárico 18:0) Insaturados: Monoi: Oleico 18:1 Δ9 (cis = Dobra!) Polii (PUFAs): 2+ Duplas NOMENCLATURA: C:NΔposição ou C:N ω-posição (da Extremidade Metila)
AGs ESSENCIAIS (Humanos = Sem Δ12/Δ15 Dessaturase!): Ácido Linoleico (LA): 18:2 Δ9,12 = 18:2 ω-6 (Girassol, Soja) α-Ácido Linolênico (ALA): 18:3 Δ9,12,15 = 18:3 ω-3 (Chia, Linhaça)
CONVERSÃO (Elongases + Dessaturases): ω-6: LA → GLA (18:3) → DGLA (20:3) → AA (Araquidônico 20:4 ω-6) ω-3: ALA → EPA (Eicosapentaenoico 20:5 ω-3) → DHA (Docosahexaenoico 22:6 ω-3) Conversão ALA→EPA/DHA: Eficiência < 5%! → Peixe/Suplemento Muito Mais Eficiente
FOSFOLIPÍDIOS: Glicerofosfolipídios: sn-1 + sn-2 AGs + sn-3 Fosfato + Head Group Principais Heads: Colina (PC), Etanolamina (PE), Serina (PS), Inositol (PI), Glicerol (PG) PE = Assimétrico (Folha Interna) + PS (Folha Interna = Flip = Apoptose Sinal!) PI → PIP₂ (Substrato PLC!) → IP₃+DAG (Via de Sinalização)
COLESTEROL EM MEMBRANAS: Intercalado entre Fosfolipídios Aumenta Rigidez (Temperatura Alta) + Diminui Cristalinização (Temperatura Baixa) = TAMPÃO Rafts = Microdomínios Ricos em Colesterol+Esfingomielina → Plataformas de Sinalização ```
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Cascata do Ácido Araquidônico
``` PASSO 1: PLA2 ATIVAÇÃO (Fosfolipase A2): Glicerofosfolipídios → sn-2 Posição → AA Liberado! PLA2 Secretada (sPLA2): Venenos, Inflamação (IL-1β, TNF Estimulam) PLA2 Citosólica (cPLA2): Ca²+-Dependente, Específica AA (sn-2) Lipocortina (Anexina I): Inibidora PLA2 (Glicocorticóides → Lipocortina↑!) Plasmenalogens: Forma de Storage de AA
PASSO 2: DUAL VIAS a partir de AA:
VIA COX (Ciclooxigenase = Prostaglandina-Endoperóxido Sintase, PTGS): AA → Ciclooxigenase → PGG₂ (Peróxido, COX Reação) → Peroxidase → PGH₂
PGH₂ = SUBSTRATO BIFURCADO: TXA2 (Tromboxano A2 = Plaquetas, TXAS = Sintase): Vasoconstricção + ↑Agregação Plaquetária (Gq → ↑Ca²+)! Meia-Vida = 30s (Inativado Espontaneamente para TXB2) PGI₂ (Prostaciclina = Endotélio Vascular, PGIS): Vasodilatação + ↓Agregação Plaquetária (Gs → ↑cAMP)! = OPOSTA ao TXA2! (Equilíbrio Fisiológico) PGE₂ (PGE Sintase = Múltiplos Tecidos): EP1 (↑IP₃ = Dor Periférica, Broncoconstrição) EP2/EP4 (↑cAMP = Vasodilatação, Broncodilatação, Útero Relaxamento) EP3 (↓cAMP = Vasoconstrição, Febre Hipotálamo!) Febre: IL-1+TNF+IL-6 → COX-2 Cérebro → PGE₂ → EP3 Hipotálamo → ↑Set-Point! PGD₂ (Mastócitos = Sonolência, Prurido) PGF₂α (Útero Contração, Luteólise)
VIA LOX (Lipoxigenase): 5-LOX (Leucócitos, ALOX5): AA → 5-HPETE → LTA₄ (Leucotrieno A4, Instável!) → LTB₄ (BLT1/BLT2 = POTENTE Quimiotáxis Neutrófilos! = Inflamação) → LTC₄ (Glutationa Adicionada = Cisteinil-LT) → LTD₄ (Glutamato Removido) → LTE₄ (Glicina Removida) LTC4/D4/E4 = CysLTs = Broncoespasmo + Muco! = Asma Alérgica Zileutona (Zyflo): 5-LOX Inibidor = ↓Todos LTs; Asma (EAs Hepáticos!) 12-LOX (Plaquetas = 12-HETE = Pró-Agregante) 15-LOX (Lipoxinas = Anti-Inflamatório, "Resolution of Inflammation") ```
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Modulação Farmacológica dos Eicosanoides
``` AINEs (Anti-Inflamatórios Não Esteroidais = COX Inibidores): COX-1 (Constitutiva: Estômago Mucosa+Plaquetas+Rim) vs COX-2 (Induzida: Inflamação+Rim+Cérebro)
ASPIRINA (Ácido Acetilsalicílico = ASA): ÚNICA IRREVERSÍVEL! Acetila Ser530 (COX-1) e Ser516 (COX-2) Baixa Dose (81 mg): ↓TXA2 Plaquetário (Anucleadas = Sem Nova COX) = ANTI-TROMBÓTICO! Alta Dose (> 325 mg): Inibe COX-2 = Anti-Inflamatório Reye Syndrome (Crianças < 12a + Vírus = CONTRAINDICADO!)
AINEs NÃO-SELETIVOS (COX-1+COX-2): Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina, Cetorolaco, Diclofenaco EAs: Gastrite/Úlcera (↓PGE₂ Protetora = ↓Muco+↓Bicarbonato) IRC (↓PGI₂/PGE₂ Vasodilatadores Renais = ↓TFG) EVITAR TERCEIRO TRIMESTRE (Fechamento Prematuro DAP!) Cetorolaco: IV/IM = Potente Analgésico (≈ Morfina!), Máx 5 Dias!
COX-2 SELETIVOS (Coxibes): Celecoxibe (Celebrex): ↓Úlcera GI vs AINEs Convencionais ↑Risco CV! (↓PGI₂ = Perde Vasodilatação, TXA2 Prevalece) VIGOR Trial (Rofecoxibe): ↑Infarto! → Rofecoxibe RETIRADO 2004! Celecoxibe Permanece (Menos Evidência CV que Rofecoxibe)
ANTAGONISTAS LEUCOTRIENOS: Zafirlukaste (Accolate) + Montelukaste (Singulair): CysLT1 Receptor Antagonistas → ↓Broncoespasmo+↓Edema+↓Muco Asma + Rinite Alérgica; SEGURO (Crianças > 6 meses!) BLACK BOX: Alterações Comportamentais/Psiquiátricas (Montelukaste FDA 2020!)
GLICOCORTICÓIDES (ESTEROIDES): → Lipocortina (Annexina-A1) Transcrevem → Inibe PLA2 → ↓TODOS Eicosanoides (Prostaglandinas + Leucotrienos + TXA2) Mais Potente Anti-Eicosanoide que AINEs! Também: ↓COX-2 Transcrição (NF-κB Inibição), ↓Fosfolipídio Precursores
ÔMEGA-3 (EPA + DHA): EPA Compite com AA → Produz PG3 Series (TXA3 = Menos Ativo, PGI3 = Ainda Ativo!) → ↓Agregação Plaquetária + ↑Vasodilatação = Anti-Trombótico! Vascepa (EPA-Puro): REDUCE-IT Trial = ↓CV 25% (TG > 150+Estatina)! FDA 2019 Lovaza (EPA+DHA): ↓TG mas Pode ↑LDL-C! DHA: Anti-Arritmiogênico (Coração); Desenvolvimento Neurológico Fetal (DHA ↑ em SNC!) ```
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Referências
- Funk CD. "Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology." *Science.* 2001;294(5548):1871–1875.
- Bhatt DL, et al. "Cardiovascular risk reduction with icosapentaenoic acid for hypertriglyceridemia." *N Engl J Med.* 2019;380(1):11–22.
- Fitzgerald GA. "Coxibs and cardiovascular disease." *N Engl J Med.* 2004;351(17):1709–1711.
- Holgate ST, et al. "Cysteinyl leukotrienes and their receptors: biochemical and pharmacological aspects." *Pharmacol Ther.* 2003;99(1):1–22.
- Serhan CN. "Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology." *Nature.* 2014;510(7503):92–101.