## Metabolismo de Aminoácidos e Ciclo da Ureia
### Catabolismo de Aminoácidos e Geração de NH₃
``` AMINOÁCIDOS (AAs) = NITROGÊNIO METABÓLICO: FONTES DE AAs: PROTEÍNAS DIETA (Digestão → Absorção → Pool AAs) CATABOLISMO PROTEÍNAS ENDÓGENAS (Proteassoma + Lisossoma = Renovação Proteica) SÍNTESE DE NOVO (AAs Não-Essenciais) AAs ESSENCIAIS (9 = Não Sintetizados = DEVEM Vir Da Dieta!): "PHIT LLMV" = Fenilalanina, Histidina, Isoleucina, Treonina, Leucina, Lisina, Metionina, Valina + Triptofano! (Mnemônico: PVT TIM HaLL = Private TIM in the Hall) AAs SEMI-ESSENCIAIS: Arginina (Essencial Em Crescimento!), Cisteína (De Metionina), Tirosina (De Fenilalanina)
CATABOLISMO DOS AAs (ETAPAS): ETAPA 1 - REMOÇÃO GRUPO α-AMINO (TRANSAMINAÇÃO = PLP-DEPENDENTE!): PLP (Piridoxal 5'-Fosfato = VITAMINA B6 ATIVA!) = COFATOR ESSENCIAL! Amino-Transferase (Transaminase): L-AA + α-Cetoglutarato ⇌ α-Cetoacido + L-Glutamato (= Grupo Amino PASSA Para Glu!) ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST = GOT): Asp ⇌ OAA (Ciclo TCA!) ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT = GPT): Ala ⇌ Piruvato = TODAS As Transaminases Reversíveis! = PLP-Dependentes! ETAPA 2 - DESAMINAÇÃO OXIDATIVA (NH₃ LIBERADA!): Glutamato Desidrogenase (GDH = Mitocondrial): L-Glutamato + NAD+ → α-Cetoglutarato + NH₃ + NADH ATIVADA POR: ADP, AMP (↑Energia Necessária = Degradar AAs) INIBIDA POR: GTP, ATP, NADH (↑Energia = Parar) RESULTADO: NH₃ LIVRE = TÓXICO!
TOXICIDADE DA AMÔNIA (NH₃/NH₄+): NH₃ = TÓXICO PARA NEURÔNIOS! (pKa 9.3 = Principalmente NH₄+ Em pH Fisiológico) MECANISMOS DE TOXICIDADE: ↑NH₃ → Liga α-Cetoglutarato (Via Glutamato DH Reversa!) → ↓α-KG → ↓TCA → ↓ATP Neurônio! ↑NH₃ → ↑Glutamina (Via Glutamina Sintetase Em Astrócitos!) → Edema Astrócito → ↑PIC NMDA Receptores Ativados Por NH₃ → Excitotoxicidade! CLÍNICA: Encefalopatia (Confusão → Coma!), Edema Cerebral (Fatal!), Vômito NORMAL NH₃ SÉRICA: < 50 μmol/L (Adulto) / < 80-100 Crianças
MECANISMOS DE DETOXIFICAÇÃO NH₃: 1. CICLO DA UREIA (Fígado = Principal Via!) 2. SÍNTESE GLUTAMINA: NH₃ + Glutamato + ATP → Glutamina (Via Gln Sintetase = Músculo+Cérebro!) Gln → Transportado → Rim (Excretado Como NH₄+!) + Intestino (Combustível Enterócitos) 3. ALANINA → Transporta N2 Do Músculo → Fígado (Ciclo Glicose-Alanina) ```
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## Ciclo da Ureia
``` CICLO DA UREIA (ORNITHINE CYCLE = KREBS-HENSELEIT CYCLE 1932!): LOCAL: FÍGADO (HEPATÓCITO) = ÚNICO Órgão Com Ciclo Completo! PARTE MITOCONDRIAL (Reações 1-2!): CPS-I + OTC = No Interior Da Mitocôndria! PARTE CITOSÓLICA (Reações 3-5): ASS, ASL, Arginase = No Citossol! SUBSTRATO ENTRADA: NH₃ (2 Unidades!) + CO₂ + ATP
REAÇÕES DO CICLO (5 PASSOS): PASSO 1 (MITOCONDRIA): CPS-I (Carbamoil-Fosfato Sintetase I): NH₃ + CO₂ + 2 ATP → CARBAMOIL-FOSFATO = COMPROMETIMENTO COM CICLO! (= Enzima Regulatória) COFATOR: N-ACETILGLUTAMATO (NAG = ATIVADOR OBRIGATÓRIO DE CPS-I!) NAG Sintetase: Glutamato + Acetil-CoA → NAG = Por Isso: Valproato (↓NAG Sintetase!) → ↓CPS-I → ↑NH₃! ISOFORMA: CPS-I (MITOCONDRIAL) vs CPS-II (CITOSSÓLICA = Síntese Pirimidinas!) OTC DEFICIÊNCIA = ↑Carbamoil-Fosfato Sai Mito → Citossol → SÍNTESE PIRIMIDINAS → ↑OROTATO URINA!
PASSO 2 (MITOCONDRIA): OTC (ORNITHINE TRANSCARBAMYLASE = ORNITINA TRANSCARBAMILASE!): Carbamoil-Fosfato + Ornitina → CITRULINA TRANSPORTADOR: Citrulina Sai Da Mitocôndria Via Transportador Antiport (Ornitina Entra!) OTC DEFICIÊNCIA = X-LINKED!! = Mais COMUM Defeito Ciclo Ureia! Hemizigoto Masculino = GRAVE (Letal Neonatal Frequente) Heterozigota Feminina = Sintomática Com Stress Proteico
PASSO 3 (CITOSSOL): ASS (ARGININOSUCCINATE SINTETASE): Citrulina + Aspartato + ATP → ARGININOSUCCINATO = 2ª Unidade N2 Entra! (Aspartato Traz O 2º Nitrogênio Da Ureia!)
PASSO 4 (CITOSSOL): ASL (ARGININOSUCCINATE LYASE = ASL): Argininosuccinato → ARGININA + FUMARATO (Entra TCA!)
PASSO 5 (CITOSSOL): ARGINASE (ARG): ARGININA + H₂O → UREIA + ORNITINA ORNITINA → Reentrada Na Mitocôndria (Para Reiniciar!) UREIA → Liberada → Corrente Sanguínea → Excretada PELO RIM!
BALANÇO: 1 NH₃ + 1 NH₂ (De Aspartato) + 1 CO₂ → 1 UREIA (Com 2 N!) + 4 ATP (CPS-I = 2; Aspartato Ligação = 1 Equivalente ATP)
REGULAÇÃO CICLO UREIA: AGUDA: ↑N-Acetilglutamato (Resposta Rápida Ao Excesso Proteico!) → ↑CPS-I CRÔNICA: Enzimas Do Ciclo ↑ Com Dieta Rica Em Proteína Inibição Arginase Por: Ornitina/Citrulina Acúmulo ```
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## Deficiências do Ciclo e Tratamento
``` DEFEITOS DO CICLO DA UREIA (INBORN ERRORS): GERAL: TODAS Causam HIPERAMONEMIA! = Emergência Neonatal! Clínica Geral: RN Bem Ao Nascimento → Após Alimentação Proteica (Leite!) → Letargia → Vômito → Coma!
OTC DEFICIÊNCIA (ORNITHINE TRANSCARBAMYLASE = #1 Mais Comum!): X-LINKED RECESSIVO = GENE OTC No Cromossomo X! ACHADO CHAVE: ↑↑ ÁCIDO ORÓTICO URINÁRIO! (= Carbamoil-P Não Entra No Ciclo → Vai Para Pirimidinas → Orotato!) ↑NH₃, ↓Citrulina Plasma (Pouco Citrulina Formada!), ↓BUN Vs CPS-I: Também ↓Citrulina MAS ↓↓ Orotato (CPS-I NÃO Tem Carbamoil-P Excess = Não Vai Para Pirimidinas!)
CPS-I DEFICIÊNCIA (CARBAMOIL-FOSFATO SINTETASE I): AUTOSSÔMICO RECESSIVO ↑↑ NH₃, ↓↓ Citrulina, ↓Orotato (= Diferencia De OTC!) Grave = Letal Neonatal Frequente
ARGININOSSUCINATO SINTETASE (ASS) DEFICIÊNCIA = CITRULINEMIA TIPO I: ↑↑↑ CITRULINA! (Citrulina Acumula = Não Convertida) ↑NH₃ (Leve-Moderado; Menos Grave Que CPS-I/OTC) Diagnóstico: Plasma AA (Citrulina ≫ Normal!)
ASL (ARGININOSUCCINATE LYASE) DEFICIÊNCIA = ACIDÚRIA ARGININOSUCCÍNICA: ↑↑ ARGININOSUCCINATO Na Urina + Plasma! ↑Citrulina (Moderado), NH₃ Variável TRICOMEGALIA (= Cabelo Quebradiço Em Nó! = ACHADO PATOGNOMÔNICO!)
ARGINASE (ARG1) DEFICIÊNCIA = HIPERARGININEMIA: ↑↑ ARGININA! (Não Clivada) DIFERENTE DAS OUTRAS! = NÃO Colapso Neonatal Típico! Progressiva: Espasticidade + Paraparesia Espástica + Convulsões + Déficit Cognitivo NH₃ Apenas Levemente ↑ (Outras Vias Compensam!) DIAGNÓSTICO: ↑Arginina Plasma + ↓Atividade Arginase Eritrócitos
DIAGNÓSTICO GERAL CICLOUREIA: URGENTE: AMÔNIA (NH₃) SÉRICA! (Normal < 50 μmol/L Adulto!) PERFIL AAs PLASMA (TANDEM MASS SPEC = MS/MS): Citrulina, Arginina, Argininosuccinato ÁCIDOS ORGÂNICOS URINA + OROTATO: Orotato↑ → OTC! TRIAGEM NEONATAL (MS/MS = DETECTA!): ASS, CPS, ASL = Detectados Via Padrão AAs
TRATAMENTO HIPERAMONEMIA: AGUDO (NH₃ > 150-200 μmol/L = EMERGÊNCIA DIÁLISE!): HEMODIÁLISE: Remove NH₃ Eficientemente! (Hemodiálise >> Peritônio >> Exsanguineo) PARAR Proteína Alimentar Temporariamente GLICOSE IV (Anabolismo = ↓Catabolismo Proteína) CRÔNICO/MANUTENÇÃO: BENZOATO DE SÓDIO (BENZOATE): Liga Glicina → Hipurato (Excretado!) → Remove 1 N2/Mol FENILBUTIRATO (BUPHENYL/RAVICTI = Glicerol Fenilbutirato): → Fenilacetilglutamina Excretada → Remove 2 N2/Mol! = Mais Eficiente! DIETA HIPOPROTEICA ESPECÍFICA (↓Carga N2 Exógeno) SUPLEMENTOS: CITRULINA (Para OTC/CPS = Reconstrução Ciclo Parcial!) ARGININA (Para ASS/ASL Def) N-ACETILGLUTAMATO (CARGLUMIC ACID = Urgely/Carbaglu): CPS-I Def + AG Acidemias! TRANSPLANTE HEPÁTICO: CURA OS DEFEITOS CICLO! (Novo Fígado = Novo Ciclo!)
TRANSAMINASES (MARCADORES LESÃO HEPÁTICA): ALT (ALANINA AMINOTRANSFERASE = GPT): LOCALIZAÇAO: Fígado >> Rim (Bem Menos!) = FÍGADO-ESPECÍFICA! ↑ALT = Lesão Hepatocelular (Necrose!) = Hepatite A/B/C/Alcoólica/NASH/Medicamentosa NORMAL: < 40 U/L Homens / < 30 U/L Mulheres AST (ASPARTATO AMINOTRANSFERASE = GOT): LOCALIZAÇÃO: Fígado + Coração + Músculo Esquelético + Rim = MENOS ESPECÍFICA! ↑AST + ↑Troponina = IAM! (Não Hepatite) ↑AST + ↑CK = MIOPATIA! RAZÃO AST/ALT (De Ritis): < 1 (ALT > AST): Hepatite Viral/Medicamentosa/NASH > 2 (AST >> ALT): HEPATITE ALCOÓLICA CLÁSSICO! (Álcool Inibe Piridoxal→↓ALT) > 2 + ↑GGT = BEBIDA ALCOÓLICA (GGT = Marcador Consumo Álcool!) GGT: Colestase (↑GGT + ↑FA) + Álcool (↑GGT Isolado) + Microsomal Indutor (Antiepilét.) ```
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## Referências
1. Summar M, Tuchman M. "Proceedings of a consensus conference for the management of patients with urea cycle disorders." *J Pediatr.* 2001;138(1 Suppl):S6–S10. 2. Leonard JV. "Disorders of the urea cycle and related enzymes." In: *Inborn Metabolic Diseases.* Springer; 2012: pp. 269–281. 3. Häberle J, et al. "Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders." *Orphanet J Rare Dis.* 2012;7:32. 4. Berry GT, Steiner RD. "Long-term management of patients with urea cycle disorders." *J Pediatr.* 2001;138(1 Suppl):S56–S61. 5. Wraith JE. "Ornithine carbamoyltransferase deficiency." *Arch Dis Child.* 2001;84(1):84–88.