Ciclo Celular: Fases e Regulação
As 4 Fases e Seus Controladores
``` G1 → S → G2 → M → (Citocinese) → G1...
G1: Ciclina D + CDK4/6 → Rb Fosforilado → E2F Livre → Ativa Genes da Fase S Ponto R (Restriction): Após R = Sem Retorno!
S: Ciclina E+A + CDK2 → Replicação do DNA ORC → MCM → Helicase → Síntese Bidirecional
G2: Ciclinas A/B Acumulando → Verificação Danos
M: Ciclina B + CDK1 = MPF (M-Phase Promoting Factor) Condensação + Fuso + Separação + Divisão ```
CDK4/6 Inibidores em Oncologia:
- Palbociclibe, Ribociclibe, Abemaciclibe → Travam em G1 (Rb-WT Tumores)
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Checkpoints: Os Guardiões
Checkpoint G1/S (Dano antes de Replicar): ``` Dano → ATM/ATR → CHK1/CHK2 → p53 Ativa p53 → p21 (CKI) → Inibe CDK2-CiclinaE → Parada G1 p53 → PUMA+NOXA → Apoptose (Se Dano Grave) ```
Spindle Assembly Checkpoint (SAC) (Metafase→Anafase): ``` Cinetocoro SEM Tensão = MCC (MAD1/MAD2/BubR1/Bub3) MCC → Inibe APC/C-CDC20 APC/C Inativo → Securina Não Degrada → Separase Inativa = Cromátides Irmãs NÃO Separam!
Quando TODOS Cinetocoros Sob Tensão: APC/C-CDC20 ATIVO → Cliva Securina → Separase ATIVA → Cliva Coesinas (Rad21) → Anafase! → Cliva Ciclina B → CDK1 Inativo → Sai da Mitose ```
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Mitose: Prophase → Metaphase → Anaphase → Telophase
``` PRÓFASE: Condensinas Compactam DNA; Fuso Forma PRO-METÁFASE: Membrana Nuclear Dissolve; Cinetocoros Capturam MT METÁFASE: Cromossomos na Placa Equatorial; SAC Ativo ANÁFASE A: Coesinas Clivadas; Cromátides Puxadas para Polos ANÁFASE B: Fuso se Alonga (MT Polares Crescem) TELOFASE: Descondensação + Membranas Nucleares CITOCINESE: Anel Actina-Miosina Contrátil → 2 Células ```
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Meiose: De 2n para n
``` MEIOSE I (Reducional = Bivalentes→Díades): Prófase I: Crossing-Over! SPO11→DSBs→Holliday→Troca Crossing-Over = Quiasma = Variabilidade Genética Anafase I: Homólogos Separados (COESINAS BRAÇOS, NÃO CENTRO)
MEIOSE II (Equacional = Similar à Mitose): Cromátides Irmãs Finalmente Separadas 4 Gametas Haplóides, Geneticamente Únicos
Não-Disjunção → Aneuploidia: Trissomia 21 (Down): ↑com Idade Materna 45,X (Turner); 47,XXY (Klinefelter) ```
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Referências
- Morgan DO. *The Cell Cycle: Principles of Control.* New Science Press; 2007.
- Nurse P. "A long twentieth century of the cell cycle and beyond." *Cell.* 2000;100(1):71–78.
- Musacchio A, Salmon ED. "The spindle-assembly checkpoint in space and time." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2007;8(5):379–393.
- Nasmyth K, Haering CH. "Cohesin: its roles and mechanisms." *Annu Rev Genet.* 2009;43:525–558.
- Nagaoka SI, Hassold TJ, Hunt PA. "Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem." *Nat Rev Genet.* 2012;13(7):493–504.