Arginina: O Aminoácido do NO
Substrato da Óxido Nítrico Sintase
L-Arginina:
- Aminoácido básico (cadeia lateral guanidínio → pKa ~12)
- Condicionalmente essencial: Sintetizado endogenamente mas insuficiente em certas condições (crescimento rápido, estresse, sepse)
- Funções únicas: Único substrato da NOS + componente do ciclo da ureia
Ciclo da Ureia (onde arginina é central): ``` Mitocôndria: NH₄⁺ + CO₂ → Carbamoilfosfato (CPS1) → Ornitina → Citrulina (OTC = ornitina transcarbamilase) ↓ (Citrulina exportada ao citoplasma) Citoplasma: Citrulina + Aspartato → Argininosuccinato (ASS1) Argininosuccinato → Arginina + Fumarato (ASL = argininosuccinato liase) Arginina → Ureia + Ornitina (Arginase) ← Ciclo termina OU Arginina → NO + Citrulina (NOS) ← Importante para produção de NO ```
Localização da síntese de arginina:
- Ciclo da ureia: Fígado (principalmente)
- Síntese de citrulina → arginina: Intestino delgado (enterócitos sintetizam citrulina) → rim (converte citrulina em arginina)
- Por isso: Citrulina oral → rim → arginina → NOS em tecidos
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Óxido Nítrico (NO)
A Molécula de Sinalização Vascular
NO (Óxido Nítrico):
- Gás solúvel, radical livre (monoóxido de nitrogênio)
- Meia-vida em tecidos: Segundos (rapidamente reagindo com O₂, hemoglobina ou metais)
- Nobel de Medicina 1998: Furchgott, Ignarro, Murad — descoberta de NO como EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor)
NOS (Óxido Nítrico Sintases):
- eNOS (NOS3, endotelial): Constitutiva; ativada por shear stress + Ca²⁺/calmodulina + fosforilação por Akt; produz NO tônico (vasodilatação basal)
- nNOS (NOS1, neuronal): Constitutiva; neurônios, músculo esquelético; sinalização NANC (non-adrenergic/non-cholinergic) na ereção peniana
- iNOS (NOS2, indutível): Induzida por citocinas (IL-1β, TNF-α) em macrófagos, hepatócitos; produz grande quantidade de NO → morte de patógenos (mas também dano tecidual em sepse)
Reação da NOS: ``` L-Arginina + O₂ + NADPH → L-Citrulina + NO + NADP⁺ (cofatores: BH4, FAD, FMN, CaM) ```
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Via NO → cGMP
Vasodilatação
NO → Receptor sGC → cGMP: ``` NO (do endotélio) → Difunde para músculo liso vascular ↓ Liga-se ao grupo heme da sGC (guanilil ciclase solúvel) ↓ Ativação alostérica GTP → cGMP ↓ cGMP → PKG (proteína quinase G dependente de cGMP) ↓ MLCP (miosina light chain phosphatase) → desfosforila miosina ↓ Relaxamento de músculo liso → vasodilatação ```
PDE5 degrada cGMP:
- Sildenafil, tadalafil: Inibem PDE5 → mais cGMP → mais relaxamento → ereção peniana
- Por isso: eNOS/NO → cGMP → PDE5 → é a mesma via do Viagra
- Arginina/citrulina → mais substrato para eNOS → mais NO → mais cGMP (upstream do Viagra)
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Paradoxo da Arginina
Por Que Suplementar Se Há Arginina Suficiente?
O Paradoxo:
- Arginina intracelular em células endoteliais: ~100-800 µM
- Km da eNOS para arginina: ~2,9 µM — ou seja, eNOS deveria estar saturada (sempre)!
- MAS: Arginina exógena ainda aumenta NO → isso é o "Paradoxo da Arginina"
Explicações propostas:
- Compartimentalização: Arginina usada pela NOS vem de um pool específico (peri-NOS), não do pool total
- Arginase competidora: Arginase usa arginina → ureia → menos disponível para NOS; suplementação supera arginase
- ADMA (Dimetil-arginina assimétrica): Inibidor endógeno de NOS; arginina exógena dilui o efeito do ADMA
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Citrulina vs. Arginina
A Citrulina é Superior
Por que citrulina é melhor que arginina oral:
- Arginina oral: 40-50% metabolizada no intestino por arginase intestinal e NOS intestinal → biodisponibilidade reduzida
- Citrulina oral: NÃO é substrato da arginase intestinal → absorvida intacta no intestino
- Citrulina → rim → arginase tipo II → arginina (via renal) → NO
- Resultado: Citrulina oral → mais arginina plasmática do que arginina oral na mesma dose!
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Estudos de Performance
Citrulina Malato
Citrulina Malato (CM) = L-citrulina + malato (sal do ácido málico):
- Malato: Intermediário do ciclo de Krebs → pode ajudar na oxidação de lactato
**Pérez-Guisado J, Jakeman PM (*J Strength Cond Res*, 2010)**:
- 41 homens treinados, CM 8g vs. placebo, exercício de supino
- Mais repetições por série: +52,92% na última série vs. placebo
- Menos dor muscular 24-48h pós-treino: −40%
- Sem efeitos adversos
**Meta-análise (Gough LA et al., *J Strength Cond Res*, 2021)**:
- 8 estudos de CM e performance de força
- Efeito pequeno a moderado em repetições máximas (SMD = 0,29, p<0,05)
- Citrulina + malato juntos melhor que citrulina isolada?
Performance de Endurance:
- Wax B et al. (*J Strength Cond Res*, 2015): Citrulina 6g × 7 dias → mais tempo até exaustão em ciclistas
- Bailey SJ et al.: L-citrulina + pycnogenol → mais NO → menos pressão arterial em exercício
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Referências
- Pérez-Guisado J, Jakeman PM. "Citrulline malate enhances athletic anaerobic performance and relieves muscle soreness." *J Strength Cond Res.* 2010;24(5):1215–1222.
- Curis E, et al. "Almost all about citrulline in mammals." *Amino Acids.* 2005;29(3):177–205.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. "The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine." *Nature.* 1980;288(5789):373–376.
- Gough LA, et al. "A critical review of citrulline malate supplementation and exercise performance." *Eur J Sport Sci.* 2021;21(5):609–622.
- Wax B, et al. "Acute L-arginine alpha ketoglutarate supplementation fails to improve muscular performance in resistance trained and untrained men." *J Int Soc Sports Nutr.* 2009;6:33.
- Sureda A, Pons A. "Arginine and citrulline supplementation in sports and exercise." *Subcell Biochem.* 2012;59:19–28.