Aldosterona: O Regulador do Volume e Pressão
O Sistema RAA: Cascata Completa
Renina → Angiotensina I → Angiotensina II → Aldosterona: ``` Gatilho (Qualquer): ↓ Volume/Pressão → Menos Estiramento da Artéria Aferente ↓ NaCl na Mácula Densa (Túbulo Distal) ↑ Catecolaminas (β1) em Células JG ↓ Células Justaglomerulares (JGA): Renina Liberada (Renina = Aspartil Protease, Clivadora de Angiotensinogênio) ↓ Angiotensinogênio (Fígado, Glicopreteína ~60kDa) Renina → Cliva 10 aa N-terminal → Angiotensina I (Ang I, Inativa) ↓ ECA (Pulmonar/Vascular, Dipeptidil Carboxipeptidase): Ang I → Remove His-Leu (2 aa C-terminal) → Angiotensina II (Ang II, 8aa, ATIVA) ↓ Ang II → AT1R (Gq): Vasoconstrição (IP3→Ca²⁺ no VSMC) Zona Glomerulosa → Aldosterona NTS/Hipotálamo → Sede + ADH (ADH → V2R → AQP2 → Retenção H₂O) ```
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Esteroidogênese: CYP11B2 (Aldosterona Sintase)
Via Exclusiva da Zona Glomerulosa: ``` Colesterol → StAR → CYP11A1 → Pregnenolona Pregnenolona → 3β-HSD2 → Progesterona Progesterona → CYP21A2 → 11-Deoxicorticosterona (DOC) DOC → CYP11B2 (Aldosterona Sintase, Mitocôndria): Passo 1: DOC → Corticosterona (11β-Hidroxilação) Passo 2: Corticosterona → 18-Hidroxicorticosterona Passo 3: → Aldosterona (18-Aldehyde) ```
Regulação de CYP11B2:
- Angiotensina II (AT1R → Gq → IP3 → Ca²⁺ → CaMKII → CYP11B2 ↑): Principal Estimulador
- K⁺ Elevado: Despolariza Zona Glomerulosa → Canal de Ca²⁺ → CaMKII → CYP11B2 ↑
- ACTH: Estimula Levemente (Mas Principal para Cortisol, Não Aldosterona)
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Receptor Mineralocorticoide (MR) e ENaC
MR (NR3C2) — Similar ao GR: ``` Aldosterona (Lipofílica) → Atravessa Célula Principal → Liga MR (LBD) MR-Hsp90 → Aldosterona Entra → Hsp90 Sai → MR Translocado Nuclear MR Homodimeriza → Liga MRE (AGAACA nnn TGTTCT) → Transcrição ```
Genes Induzidos:
- ENaC (α/β/γ): Canal Epitelial de Na⁺ na Membrana Apical do Ducto Coletor → Reabsorve Na⁺ do Lúmen
- Na⁺/K⁺-ATPase: Basolateral → Move Na⁺ Intracelular para Sangue (Mantém Gradiente)
- ROMK (KCNJ1): Canal de K⁺ Apical → K⁺ Excretado para Lúmen → Urina
- SGK1: Quinase que Fosforila NEDD4-2 → NEDD4-2 NÃO Ubiquitina ENaC → ENaC Permanece na Membrana
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Por Que Cortisol Não Ativa MR nos Rins
Problema: MR tem IGUAL Afinidade por Aldosterona e Cortisol; Cortisol ~100× Mais Concentrado
Solução: 11β-HSD2 (Enzima de Proteção): ``` Células Tubulares Renais: 11β-HSD2 (NAD⁺-Dependente): Cortisol (Ativo) → Cortisona (Inativa para MR)
→ MR Vê Principalmente Aldosterona (Pois Cortisol Convertido) ```
Quebra do Sistema:
- Regaliz (Ácido Glicirrízico = Inibidor de 11β-HSD2): Cortisol Acumula → Liga MR → HAS
- AME (Apparent Mineralocorticoid Excess): Mutação de HSD11B2 → Cortisol Liga MR → Hipertensão + Hipocalemia
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Hiperaldosteronismo Primário (Síndrome de Conn)
Diagnóstico:
- Screening: Razão Aldosterona/Renina (ARR) > 30 + Aldosterona Plasmática > 15ng/dL
- Confirmação: Supressão com NaCl 2L IV em 4h: Aldosterona < 5ng/dL (Normal); Conn: Não Suprime
- TC Adrenal + Coleta Diferencial de Veias Suprarrenais (Lateraliza para Cirurgia)
Tratamento:
- APA (Adenoma): Adrenalectomia Laparoscópica = Cura em ~50% (PA Normaliza) + Melhora no Restante
- IAH (Hiperplasia Bilateral): Antagonistas do MR (Espironolactona/Eplerenona)
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Antagonistas do MR
Espironolactona vs. Eplerenona: | Fármaco | Seletividade | EAs Androgênicos | Indicações | |---|---|---|---| | Espironolactona | NÃO seletiva (MR + AR + PR) | Ginecomastia, Impotência | Conn, IC, HAS, SOP, Acne | | Eplerenona | Seletiva para MR | Mínimos | Conn, Pós-IAM, IC |
**RALES (Pitt B, *NEJM*, 1999)**: Espironolactona 25mg em IC Classe III-IV: Mortalidade −30% (p<0,001)
**EPHESUS (Pitt B, *NEJM*, 2003)**: Eplerenona Pós-IAM com FE<40%: Mortalidade −15% (HR 0,85; p=0,008)
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Referências
- Young WF Jr. "Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome." *Clin Endocrinol (Oxf).* 2007;66(5):607–618.
- Pitt B, et al. "The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure." *N Engl J Med.* 1999;341(10):709–717.
- Pitt B, et al. "Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction." *N Engl J Med.* 2003;348(14):1309–1321.
- Funder JW. "Mineralocorticoid receptors: distribution and activation." *Heart Fail Rev.* 2005;10(1):15–22.
- Connell JM, Davies E. "The new biology of aldosterone." *J Endocrinol.* 2005;186(1):1–20.
- Mulatero P, et al. "Diagnosis of primary aldosteronism: from screening to subtype differentiation." *Trends Endocrinol Metab.* 2005;16(3):114–119.