Adipocinas: Leptina, Adiponectina, Resistina e o Tecido Adiposo como Órgão Endócrino

Adipocinas: Hormônios do Tecido Adiposo

O Tecido Adiposo como Órgão Endócrino

Revolução Conceitual:

• 1994: Jeffrey Friedman descobre a Leptina (gene *ob*) → Primeira prova de que adipócito é endócrino
• Hoje: >600 proteínas secretadas pelo tecido adiposo (adipoma secretome)
• Adipocinas produzidas: Leptina, Adiponectina, Resistina, Quemerina, Visfatina/NAMPT, Angiotensinogênio, RBP4, Vaspin, Omentin, IL-6, TNF-α, IL-1β, PAI-1

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Leptina: O Sinal de Saciedade

Leptina:

• Gene ob (Obeso) → Proteína 16kDa, 167 aminoácidos
• Secretada por: Adipócitos brancos (proporcional à massa de gordura)
• Mais gordura = Mais Leptina = Menos fome (teoricamente)

Via de Sinalização da Leptina: ``` Leptina plasmática → Passa pela BHE (transportada ativamente) ↓ Liga LepR (Ob-Rb) no Hipotálamo (Núcleo Arqueado, ARC) ↓ JAK2 (Janus Kinase 2) autofosforilado STAT3 fosforilado → Núcleo → Transcrição de: ↓ Inibe: NPY (Neuropeptídeo Y) e AgRP (Agouti-Related Peptide) = Orexigênicos Ativa: POMC (Pro-OpioMelano-Cortina) → α-MSH → MC4R → Saciedade CART (Cocaine and Amphetamine-Related Transcript) → Saciedade ```

Resistência à Leptina na Obesidade:

• Obesos: Leptina ALTA (>30 ng/mL) mas sem saciedade
• Mecanismos de resistência:

1. Downregulation de LepR no hipotálamo 2. SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3): Induzido por STAT3 ativo → Feedback negativo → Bloqueia JAK2 3. PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B): Defosforila JAK2 → Menos sinalização 4. Inflamação hipotalâmica: IL-6, TNF-α dos macrófagos hipotalâmicos → Ativa IKKβ → Mais SOCS3 5. Menos transporte de leptina pela BHE

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Adiponectina: A Adipocina Anti-Diabética

Adiponectina (ADIPOQ):

• 247 aminoácidos; Gene ADIPOQ (cromossomo 3q27)
• Inversamente proporcional à gordura visceral: Menos gordura visceral → Mais adiponectina
• Isoformas: Trímero (BPM: Baixo Peso Molecular), Hexâmero (MPM), HMW (Alto Peso Molecular >300kDa) = Mais ativa metabolicamente

Receptores de Adiponectina:

• AdipoR1: Músculo esquelético; ativa AMPK
• AdipoR2: Fígado; ativa PPAR-α
• T-Cadherin: Célula endotelial e músculo; capta HMW-adiponectina

Via AdipoR1/AMPK (Músculo): ``` Adiponectina → AdipoR1 → APPL1 (Adaptor) ↓ AMPK ativada (Thr172 fosforilado) → LKB1 / CaMKK envolvidas? ↓ ACC inibida (Ser79) → Menos Malonil-CoA → CPT1 ativa → Mais β-oxidação GLUT4 translocação → Mais captação de glicose ↓ Menos triglicerídeos intramusculares → Menos Ceramidas/DAG → Menos resistência insulínica ```

Via AdipoR2/PPAR-α (Fígado):

• Adiponectina → AdipoR2 → Ativa PPAR-α → Genes de β-oxidação hepática + Menos lipogênese

Anti-inflamatório:

• Adiponectina inibe NF-κB em macrófagos (via AMPK) → Menos IL-6, IL-12, TNF-α
• Adiponectina aumenta IL-10 e IL-1Ra (anti-inflamatórios) em macrófagos

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Resistina: Controversa

Resistina em Camundongos:

• Secretada por adipócitos → Inibe ação da insulina → "Resistência Insulínica" causada por atividade
• Gene RETN em camundongo = Adipócito (predominante)

Resistina em Humanos — Diferente!:

• Gene RETN em humanos: Expresso principalmente em Macrófagos e Neutrófilos (não em adipócitos)
• Obesos têm mais macrófagos no tecido adiposo → Mais Resistina de macrófagos
• Sinaliza via TLR4 → NF-κB → Inflamação → Contribui para resistência insulínica indiretamente
• Associada a: PCR alta, IL-6 alta, DM2, aterosclerose em estudos populacionais

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Visfatina/NAMPT Extracelular

eNAMPT (Visfatina):

• NAMPT (Nicotinamide Phosphoribosyltransferase) = Dentro da célula: síntese de NMN/NAD⁺
• Fora da célula (eNAMPT, secretada): Pode ligar receptor TLR4 → Pró-inflamatório
• "Citocina" do adiposo visceral
• Altos em obesos + DM2 + síndrome metabólica

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Referências

1. Friedman JM, Halaas JL. "Leptin and the regulation of body weight in mammals." *Nature.* 1998;395(6704):763–770.
2. Kadowaki T, Yamauchi T. "Adiponectin and adiponectin receptors." *Endocr Rev.* 2005;26(3):439–451.
3. Fasshauer M, Blüher M. "Adipokines in health and disease." *Trends Pharmacol Sci.* 2015;36(7):461–470.
4. Steppan CM, et al. "The hormone resistin links obesity to diabetes." *Nature.* 2001;409(6818):307–312.
5. Sáinz N, et al. "Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin." *Metabolism.* 2015;64(1):35–46.
6. Yamauchi T, et al. "The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity." *Nat Med.* 2001;7(8):941–946.