Ácido Úrico: Entre Antioxidante e Cristal de Articulação
Por Que Humanos Têm Ácido Úrico
Diferença Evolutiva Única:
- Outros Mamíferos: Uricase (Urato Oxidase) → AU → Alantoína (Solúvel, Excretada)
- Humanos/Grandes Macacos: Uricase Não-Funcional (Pseudogene, Mutação ~15-20 Ma atrás)
- Resultado: AU Acumula → Mais Elevado que em Outros Mamíferos
- Hipótese Evolutiva: Aumento de AU → Mais Antioxidante Extracelular (Compensa Perda de Vit C em Primatas)
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Via de Síntese do Ácido Úrico
Catabolismo de Purinas: ``` AMP → (5'-NT = 5'-Nucleotidase) → Adenosina → (ADA = Adenosina Desaminase) → Inosina Inosina → (PNP = Purina Nucleosídeo Fosforilase) → Hipoxantina + Ribose-1P
GMP → (5'-NT) → Guanosina → (PNP) → Guanina Guanina → (GDA = Guanina Desaminase) → Xantina
Hipoxantina + O₂ → (Xantina Oxidase, Mo-FAD-FeS) → Xantina + O₂•⁻ + H₂O₂ Xantina + O₂ → (Xantina Oxidase) → Ácido Úrico + O₂•⁻ + H₂O₂ ```
Xantina Oxidase (XO) — A Enzima Chave:
- Cofatores: Molibdopterin (Molibdênio-Cofator), FAD, 2 Centros Fe-S
- Forma Constitutiva = XDH (Xantina Desidrogenase, usa NAD⁺ como aceptor)
- Isquemia/Reperfusão → Conversão XDH → XO (Proteólise de Cys → Forma Oxidase)
- XO (Usa O₂ como Aceptor) → Produz Muito Mais O₂•⁻ e H₂O₂ → Dano de Reperfusão
Reciclagem (Salvage) de Purinas: ``` Hipoxantina + PRPP → (HGPRT) → IMP + PPi [Recicla!] Guanina + PRPP → (HGPRT) → GMP + PPi [Recicla!] Adenina + PRPP → (APRT) → AMP + PPi [Recicla!] ``` Sem Reciclagem (Deficiência HGPRT) → Mais Hipoxantina Disponível para XO → Mais AU
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Hiperuricemia e Gota
Solubilidade do Ácido Úrico:
- Urato Monossódico (MSU): Solúvel até 6,8 mg/dL em Plasma a 37°C
- Acima disso → Sobressaturado → Precipitação em Tecidos Frios (Articulações Periféricas, Hélix da Orelha)
Articulação Gotosa: Mecanismo de Inflamação: ``` MSU Cristais Formados → Fagocitose por Neutrófilos/Macrófagos ↓ MSU → Ativa NLRP3 Inflamassoma (Via: Ruptura Lisossômica, K⁺ Efluxo) ↓ NLRP3 + ASC (Adaptor) → Recruta Caspase-1 Caspase-1 → Cliva Pro-IL-1β (31kDa) → IL-1β Matura (17kDa) + Pro-IL-18 → IL-18 ↓ IL-1β → IL-1R em Células do Sinóvio → NF-κB → TNF-α, IL-6, IL-8, PGE₂, COX-2 ↓ Inflamação Aguda Severa: Eritema, Calor, Dor Exquisita (Até Peso do Lençol é Insuportável) ```
Tophi Gotosos (Gota Crônica):
- Depósito de MSU em Tecidos Moles: Bursa Olecraniana, Tendão de Aquiles, Hélix da Orelha
- Erosão Articular: Artrite Gotosa Crônica Destrutiva
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Tratamento da Gota
Crise Aguda:
- Colchicina (Primeira Linha): Inibe Polimerização de Tubulina → Neutrófilos Não Migram + Inibe NLRP3 Montagem
- AINEs (Naproxeno, Indometacina): Inibe COX-2 → Menos PGE₂
- Corticosteróides: Segunda Linha; Eficaz mas Curto Prazo
Profilaxia (Hipouricemiantes):
- Allopurinol (Análogo Estrutural de Hipoxantina): Inibidor Clássico de XO
- Allopurinol → Alloxantina (Produto, Liga Ao Sítio Mo-Co) → Inibição Irreversível - Meta: AU ≤ 6,0 mg/dL (≤5,0 mg/dL em Tophi) - EAs: Hipersensibilidade (Grave: SJS/TEN em HLA-B*58:01, Especialmente Asiáticos)
- Febuxostat: Inibidor Não-Purínico de XO; Menos Alergia; Porém SELECT-ADP 2019 = Mais Mortalidade CV que Allopurinol em Pacientes com DCV Prévia
- Probenecide: Uricosúrico; Inibe URAT1 (SLC22A12) Renal → Menos Reabsorção → Mais Excreção; 2ª Linha; Contraindicado em IRC/Litíase
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Lesch-Nyhan Syndrome
Deficiência de HGPRT (X-Linked Recessive):
- Sem Reciclagem de Hipoxantina/Guanina → PRPP Não Consumida → Mais Síntese de Novo → Mais Purinas → Mais AU
- Hiperuricemia Severa desde Infância
Manifestações Neurológicas (Específicas de LNS, Não da Hiperuricemia Per Se):
- Automutilação Compulsiva: Morde Lábios, Língua, Dedos (Comportamento Distônico-Compulsivo)
- Coreoatetose e Distonia (Basais Gânglios)
- Espasticidade (Piramidal)
- Deficiência Intelectual
Por Que Neurológico:
- HGPRT é Altamente Expressa em Núcleos da Base (Caudado, Putamen)
- Neurônios Dopaminérgicos Dependem Muito da Reciclagem de Purinas
- Sem HGPRT → Menos Purina reciclada nos Neurônios → Deficiência de DA no Estriado
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Referências
- Richette P, Bardin T. "Gout." *Lancet.* 2010;375(9711):318–328.
- Dalbeth N, et al. "Gout." *Nat Rev Dis Primers.* 2019;5(1):69.
- Martinon F, et al. "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome." *Nature.* 2006;440(7081):237–241.
- Terkeltaub RA. "Clinical practice: gout." *N Engl J Med.* 2003;349(17):1647–1655.
- Torres RJ, Puig JG. "Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome." *Orphanet J Rare Dis.* 2007;2:48.
- White CM. "Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout." *Pharmacotherapy.* 2009;29(12):1413–1416.