Ácido Úrico: O Produto Final das Purinas
Por Que Humanos Acumulam Ácido Úrico
Ácido Úrico em Humanos vs. Outros Mamíferos:
- A maioria dos mamíferos: Urato → Uricase → Alantoína (muito mais solúvel) → Excretada facilmente
- Humanos, grandes primatas, dálmatas, pássaros: Gene de Uricase (URATE OXIDASE) silenciado por mutações nulas há ~15-20 milhões de anos
- Consequência: Ácido úrico é o produto FINAL do catabolismo de purinas em humanos — acumula no sangue
Por que a Uricase foi Perdida?
- Hipótese: Ácido úrico em primatas hominóides pode ter substituído a função da vitamina C (que os ancestrais também perderam — Gene GULO silenciado)
- Ácido úrico: Antioxidante eficaz no plasma (~50% da capacidade antioxidante plasmática)
- Também pode ter vantagem em períodos de escassez alimentar: Uricemia → resistência insulínica → mais lipídios no sangue → mais reserva energética?
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Via de Catabolismo das Purinas
De ATP/GTP ao Ácido Úrico
Degradação de Adenina (A): ``` ATP → AMP (desuso) → Adenosina (ADA: Adenosina Deaminase) → Inosina → Hipoxantina AMP → IMP (AMP Deaminase) → Inosina → Hipoxantina
ou: Adenina (base livre) → ADA → Hipoxantina ```
Degradação de Guanina (G): ``` GMP → Guanosina (Nucleotidase) → Guanina (Nucleosídeo Fosforilase) → Xantina (Guanina Deaminase) ```
Passo Final — Xantina Oxidase: ``` Hipoxantina + O₂ + H₂O → Xantina + H₂O₂ [+ O₂•⁻ em parte] Xantina + O₂ + H₂O → Ácido Úrico + H₂O₂ [+ O₂•⁻] ```
XO (Xantina Oxidase/Xantina Desidrogenase):
- Molibdoflavoproteína: Contém Mo (molibdênio) + dois centros Fe-S + FAD
- Em condições fisiológicas: Xantina Desidrogenase (XD) — usa NAD⁺ como aceptor de elétrons → NADH (sem O₂•⁻)
- Em estresse/isquemia: XD → XO (proteólise por Ca²⁺-dependente protease) → usa O₂ → O₂•⁻ + H₂O₂
- Por isso: Isquemia-reperfusão → XO ativada → burst de ROS — alvo para proteção de reperfusão cardíaca e renal
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Hiperuricemia e Gota
Da Supersaturação aos Cristais
Solubilidade do Ácido Úrico:
- Em solução a 37°C: ~6,8 mg/dL (400 µmol/L)
- Hiperuricemia: Ácido Úrico > 6,8 mg/dL (nível de supersaturação)
- Risco de gota aumenta progressivamente: Urato 7-8 mg/dL → 0,5% risco/ano; >10 mg/dL → 4,9% risco/ano
Cristais de Monourato de Sódio (MSU):
- Quando urato > 6,8 mg/dL em tecidos (articulações, rins) → precipita como MSU
- Cristais agulhados birefringentes (visíveis em luz polarizada na análise do líquido sinovial)
- Depositam preferencialmente em: 1ª articulação metatarsofalangeal ("podagra" = dor no hálux), tornozelo, joelho, tendões
Ataque Agudo de Gota — O Mecanismo: ``` Cristais de MSU nas articulações ↓ Recobertos por IgG e C3 (complemento) ↓ Neutrófilos e Macrófagos fagocitam cristais ↓ Cristal dana membrana do fagolisossoma ↓ NLRP3 Inflammasome ATIVADO (pelo vazamento de catepsina B do lisossoma rompido → NLRP3 ativo) ASC + Caspase-1 → Pro-IL-1β → IL-1β matura secretada ↓ IL-1β e IL-18 → Inflamação aguda explosiva Neutrófilos recrutados em massa → inflamação articular excruciante ```
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Tratamento: Allopurinol e Febuxostat
Inibidores de Xantina Oxidase
Allopurinol (Alopurinol):
- Estrutura: Análogo de hipoxantina (isômero: N no C7 em vez de C8)
- Mecanismo: XO converte allopurinol → Oxipurinol (análogo de xantina) → Oxipurinol fica preso como inibidor suicida no sítio ativo de Mo-X da XO
- Reduz produção de ácido úrico em ~66%
- Interação: Azatioprina/Mercaptopurina (ambas inativadas por XO) → Allopurinol + AZA/6-MP → toxicidade grave (acúmulo de 6-MP)
Febuxostat (Adenuric):
- Inibidor seletivo e não-análogo de XO: Liga ao canal do sítio ativo, bloqueando ambas formas (reduzida e oxidada)
- Menos interações do que allopurinol
- Mais potente em reduzir ácido úrico
- Controvérsia: FDA 2019 Added Warning — febuxostat associado a mais mortalidade cardiovascular vs. allopurinol em pacientes com doença CV estabelecida (CARES trial)
Uricosúricos (Probenecida, Losartan):
- Bloqueiam URAT1 (SLC22A12) e OAT4 no túbulo proximal renal → menos reabsorção de urato → mais excreção renal
- Só funcionam se função renal preservada; não usar em pedras de ácido úrico (mais urato na urina = mais pedras)
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Ataque Agudo: Colchicina
Colchicina:
- Alcalóide de Colchicum autumnale
- Liga tubulinα-β → inibe polimerização → microtúbulos não se formam → neutrófilos não migram para o local inflamado
- Tratamento de eleição para ataque agudo de gota (junto com AINEs)
- Efeito adverso principal: Diarreia (células intestinais precisam de microtúbulos para motilidade)
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Referências
- Nuki G, Simkin PA. "A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment." *Arthritis Res Ther.* 2006;8 Suppl 1:S1.
- Dalbeth N, et al. "Gout." *Lancet.* 2016;388(10055):2039–2052.
- Martinon F, et al. "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome." *Nature.* 2006;440(7081):237–241.
- Berry CE, Hare JM. "Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease." *J Physiol.* 2004;555(Pt 3):589–606.
- White WB, et al. "Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout." *N Engl J Med.* 2018;378(13):1200–1210.
- Enomoto A, et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." *Nature.* 2002;417(6887):447–452.