Ácido Fólico: A Vitamina da Síntese de DNA
O Metabolismo dos Folatos
Estrutura do Folato:
- Pteridina + PABA (Ácido p-Aminobenzóico) + 1-7 Glutamatos em cadeia γ-peptídica
- Ácido Fólico: Forma oxidada, estável, de suplementos e alimentos fortalecidos
- THF (Tetrahidrofolato): Forma plenamente reduzida = Forma cofatora principal
- 5-MTHF: Forma circulante predominante no sangue (80% dos folatos plasmáticos)
Formas de Um Carbono Carregadas pelo THF: | Forma | Ligação C | Via | |---|---|---| | CH₃-THF (5-MTHF) | N5 | Para remetilação da Hcy | | CHO-THF (5/10-Formil) | N5 ou N10 | Purina síntese | | CH₂-THF (N5,N10-Metileno) | N5-N10 | Timidilato síntese | | CH-THF (N5,N10-Metil) | N5-N10 | Purina síntese |
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DHFR: O Alvo do Metotrexato
DHFR (Dihidrofolato Redutase): ``` Ácido Fólico + NADPH + H⁺ → (DHFR) → 7,8-Dihidrofolato + NADP⁺ 7,8-Dihidrofolato + NADPH + H⁺ → (DHFR) → THF + NADP⁺ ```
- DHFR é fundamental para reciclar DHF → THF após a reação da TYMS (Timidilato Sintase)
Metotrexato (MTX):
- Estrutura: Análogo do ácido fólico (aminopterin = metotrexato histórico = antileucêmico 1947)
- MTX → Liga sítio ativo de DHFR (Ki ~1nM = 1000× mais afino que DHF)
- Resultado: DHF acumula → Menos THF → Menos CH₂-THF → Menos dTMP → Menos DNA
- Células mais afetadas: Alto turnover (câncer, células do SI ativas, mucosa GI)
Leucovorin (Ácido Folínico = N5-Formil-THF):
- Entra na via do folato SEM precisar de DHFR
- "Rescue": Administrado após MTX em altas doses → Salva células normais
- Tumor: Captação MTX > captação Leucovorin (por DHFR saturada) → Tumor ainda morre
Antibióticos Antifolato:
- Trimetoprima: Inibe DHFR bacteriana (selectividade ~50.000× vs DHFR humana)
- Pirimetamina: Inibe DHFR de Plasmodium (Antiprotozoário)
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MTHFR C677T: A Mutação Mais Comum em Humanos
MTHFR (5,10-Metilenotetrahidrofolato Redutase):
- Reação: N5,N10-Metileno-THF (CH₂-THF) + NADPH → 5-MTHF + NADP⁺
- Irreversível → "Armadilha da Metilação": Uma vez 5-MTHF, só sai via MTR+B12 (dando THF)
Polimorfismo C677T (rs1801133):
- Substituição Val→Ala no domínio catalítico
- MTHFR CT (heterozigoto): ~50% atividade
- MTHFR TT (homozigoto): ~30% atividade + Termolábil (inativa a 37°C>→ Mais afetada com febre)
- Prevalência TT: 10-15% de caucasianos; 10% de asiáticos
Consequências de MTHFR TT:
- Menos 5-MTHF → Menos Hcy remetilada → Hiperhomocisteinemia
- Menos 5-MTHF → Menos Metionina → Menos SAM → Menos metilação do DNA (potencial epigenético)
- Mais CH₂-THF por um lado, mas menos ciclo funcionando
Suplementação para TT:
- 5-MTHF (Ácido L-Metilfolínico = L-5-MTHF) em vez de ácido fólico: Bypassa o passo MTHFR
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Ciclo do Timidilato
TYMS (Timidilato Sintase): ``` dUMP + CH₂-THF → (TYMS) → dTMP + DHF dTMP → dTDP → dTTP (para DNA) ```
- DHF gerado → Deve ser reciclado por DHFR → THF → SERINA/SHMT → CH₂-THF → Próximo ciclo
Inibidores de TYMS:
- 5-FU (Fluorouracil): Anabolizado a FdUMP → Liga TYMS + CH₂-THF → Complexo ternário covalente → TYMS bloqueada → Sem dTMP → Morte celular
- Leucovorin + 5-FU: Leucovorin fornece mais CH₂-THF → Mais estabilidade do complexo ternário → Mais eficácia do 5-FU (protocolo FOLFOX)
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Defeitos do Tubo Neural (NTDs)
Fechamento do Tubo Neural:
- Dias 22-28 após concepção (antes de muitas mulheres saberem que estão grávidas)
- Requer síntese de DNA intensa para proliferação de células da crista neural
- Folato deficiente → Menos dTMP → Menos DNA → Apoptose das células neurais → Falha no fechamento
NTDs:
- Espinha Bífida (Meningomielocele): Fechamento incompleto do tubo neural posterior; Exposição da medula
- Anencefalia: Falha no fechamento do tubo neural anterior; Ausência de crânio/cérebro → Incompatível com vida
**Evidência (Czeizel AE, Dudas I, *NEJM*, 1992)**:
- 4753 mulheres planejando engravidar → Ácido Fólico 0,8mg/dia periconcepção
- Nenhum caso de NTD no grupo suplementado; 6 casos no grupo placebo
- Confirmado por vários outros estudos: Suplementação → −50-70% de NTDs
Recomendações:
- CDC: 400 µg/dia para toda mulher em idade fértil
- Início: 1 mês antes da concepção; Continua até pelo menos 3 meses de gestação
- MTHFR TT: 5-MTHF (L-Metilfolato) em vez de ácido fólico
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Referências
- Czeizel AE, Dudas I. "Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation." *N Engl J Med.* 1992;327(26):1832–1835.
- Blakley RL. "Eukaryotic dihydrofolate reductase." *Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol.* 1995;70:23–102.
- Frosst P, et al. "A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase." *Nat Genet.* 1995;10(1):111–113.
- Stover PJ. "Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease." *Nutr Rev.* 2004;62(6 Pt 2):S3–S12.
- Longley DB, et al. "5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies." *Nat Rev Cancer.* 2003;3(5):330–338.
- Jolivet J, et al. "The pharmacology and clinical use of methotrexate." *N Engl J Med.* 1983;309(18):1094–1104.