Folato: Transportador de Carbono 1
A Família do Folato
Vitamina B9 — Família de folatos:
- Folato (forma natural nos alimentos): Poliglutamato de ácido pteroilglutâmico; presente em vegetais de folha verde escura, fígado, feijão, lentilha, aspargos
- Ácido Fólico (forma sintética): Ácido pteroilmonoglutâmico oxidado — suplementos, alimentos forfiticados. Mais estável e mais absorvível, mas requer ativação hepática por DHFR (lento)
- 5-MTHF (Metilfolato = L-Metilfolato = Quatrefolic/Metafolin): Forma bioativa reduzida; não requer DHFR nem MTHFR; ideal para polimorfismo MTHFR C677T
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Metabolismo do Folato
O Ciclo C1
Da Dieta ao THF Ativo: ``` Folato (poliglutamato) nos alimentos ↓ GGH (Folil Poli-γ-Glutamato Carboxipeptidase, no borde em escova intestinal) Monoglutamato + Carrier (SLC46A1/PCFT) ↓ Absorção e circulação Folato (DHF ou monoglutamato) → fígado ↓ DHFR (Dihidrofolato Redutase) — usa NADPH DHF → THF (Tetrahidrofolato) ↓ (ou FPGS, Folil Poli-γ-Glutamato Sintase adiciona glutamatos → retém na célula) THF = substrato para ciclo C1 ```
O Ciclo C1 (Unidades de Carbono Único): ``` THF + Serina → SHMT (Serina Hidroximetiltransferase, PLP-dep) → CH₂-THF (5,10-Metileno-THF) + Glicina
Rota A: CH₂-THF → TS (Timidilato Sintase) → dUMP + CH₂-THF → dTMP (Timidilato para DNA) + DHF [DHF → DHFR → THF — ciclo de regeneração]
Rota B: CH₂-THF → MTHFR (Metileno-THF Redutase) → 5-MTHF (5-Metil-THF) 5-MTHF + Homocisteína → MetSintase (MS, usa B12 como cofator) → Metionina + THF (regenerado) Metionina → SAM (S-Adenosilmetionina) → doador de metil para tudo
Rota C: CH₁₀-THF e CHO-THF → Síntese de Purinas 10-Formil-THF → N10 de purina (ATIC + PFAS) ```
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MTHFR: A Enzima Chave
O Polimorfismo Mais Comum
MTHFR (Methylenetetrahydrofolate Reductase):
- Converte CH₂-THF → 5-MTHF (irreversível, na direção da metilação de homocisteína)
- Regulada: Inibida alostericamente por 5-MTHF (produto) e SAM (mais SAM = menos MTHFR necessária)
- Cofator: FAD (Riboflavina B2) → sem B2 = menos MTHFR ativa
Polimorfismo MTHFR C677T (rs1801133):
- Substituição C→T no nucleotídeo 677 → Ala222Val na proteína
- MTHFR C677T (Val-222): Termolábil — instável a 37°C → mais rapidamente degradada
- Frequências populacionais:
- Caucasianos: CC 49%, CT 41%, TT 10% - Hispânicos: TT até 25% - Asiáticos: TT ~12% - Africanos: TT ~1%
Efeitos Funcionais do TT:
- Atividade de MTHFR: TT têm 30-70% menos atividade vs. CC
- Menos 5-MTHF produzido → menos B12 pode desmethilar Hcy → mais homocisteína
- Plasma Hcy: TT > CT > CC (~15% a 25% mais alto em TT)
- Associações:
- Mais risco de defeitos do tubo neural (mas amenizados por ácido fólico periconcepcional) - Mais risco de doença cardiovascular (hiper-homocisteinemia = endotélio lesado) - Mais risco de depressão (menos metilação de neurotransmissores?) - Risco de câncer colorretal (mais uracil incorporado no DNA = CH₂-THF vai para timidilato → menos disponível para metilação de DNA)
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Síntese de DNA e Anemia Megaloblástica
Por Que Folato é Crítico para Eritroblastos
Timidilato é único para DNA (não está em RNA):
- dTMP (Desoxitimidilato) = componente do DNA (T em vez de U do RNA)
- TS (Timidilato Sintase): CH₂-THF + dUMP → dTMP + DHF
- CH₂-THF: Doa o grupo metileno → vira DHF (gasto) - Sem folato → CH₂-THF esgota → TS para → sem dTMP → eritroblastos não podem copiar DNA → crescem sem dividir
Anemia Megaloblástica:
- Eritroblastos da medula óssea: Se dividem muito rapidamente (produção de 200 bilhões de eritrócitos/dia)
- Sem dTMP: Síntese de DNA para, mas RNA/proteínas continuam → células ficam grandes (megaloblastos) com núcleo imaturo
- Resultado no hemograma: Eritrócitos macrocíticos (MCV alto: >100fL), hipocrômicos às vezes, hemoglobina baixa
- Neutrófilos Hipersegmentados: Clássico! Neutrófilos com 5-6 lóbulos no núcleo (normalmente max 4) — patognomônico de deficiência B12 ou folato
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Folato na Gravidez
O Ácido Fólico que Previne Defeitos do Tubo Neural
Deficiência de folato na gravidez:
- Feto em formação (1-6 semanas de gestação — frequentemente antes da mulher saber que está grávida)
- Neurulação: Tubo neural fecha na 4ª semana — folato essencial para proliferação rápida de células do tubo neural
- Defeitos do Tubo Neural (DTN): Espinha bífida, anencefalia, encefalocele
Meta-análise MRC Vitamin Study (Lancet 1991):
- 1.817 mulheres de alto risco → suplementação pré-concepcional de 4mg/dia de ácido fólico
- Resultado: -72% de recorrência de DTN vs. placebo
Recomendação OMS/Ministério da Saúde:
- 400 µg/dia de ácido fólico (mulheres em idade fértil em geral; pelo menos 1 mês antes de engravidar)
- 4 mg/dia para mulheres com histórico de DTN
- Fortificação compulsória de farinhas com ácido fólico (Brasil desde 2002) → reduziu DTN em ~35%
Debate Ácido Fólico vs. Metilfolato:
- MTHFR TT: Converter ácido fólico em 5-MTHF é mais lento → alguns recomendam metilfolato diretamente para essas mulheres
- Evidência de que metilfolato é superior ao ácido fólico em portadores de MTHFR TT: NECESSITA MAIS ESTUDOS (a recomendação convencional ainda é ácido fólico)
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Referências
- MRC Vitamin Study Research Group. "Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study." *Lancet.* 1991;338(8760):131–137.
- Lucock M. "Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes." *Mol Genet Metab.* 2000;71(1–2):121–138.
- Frosst P, et al. "A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase." *Nat Genet.* 1995;10(1):111–113.
- Bailey LB, Gregory JF. "Folate metabolism and requirements." *J Nutr.* 1999;129(4):779–782.
- Crider KS, et al. "Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role." *Adv Nutr.* 2012;3(1):21–38.
- Stover PJ. "Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease." *Nutr Rev.* 2004;62(6 Pt 2):S3–S12.